皮肤癌亚型基因组：为药物靶点指明新方向

所谓的黑色素瘤——即一种经由皮肤和其他器官黑素细胞产生的肿瘤，它表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变，具有恶性程度高、转移速度快、死亡率高等特点。黑色素瘤病因学目前尚未完全阐明，一些研究资料显示其与基因、环境等因素有关，是皮肤癌症中危害最大的一种，虽然在中国及亚洲国家发病率较低，但在欧美白种人群中却是一种常见肿瘤，每年导致美国将近9000人死亡，高居恶性肿瘤榜第五位。

癌症基因组图谱计划新进展，发现四种黑色素瘤亚型

影片中，李香山曾说“这个病全世界都拿它没辙”，所以他选择了不治疗，进而导致了黑色素瘤迅速转移到全身，最终以悲剧结尾。也许就像电影中描述的，我们身边的大多数人对黑色素瘤并不了解，因此多多少少也受了这部电影某些方面的误导。

其实，近几年来，随着医学的进步和相关研究的进展，人类在征服癌症的道路上已经取得了越来越辉煌的成就。而在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗所取得的进步更是令人瞩目！尤其是随着免疫治疗和个性化靶向治疗日新月异的发展，加上2014年PD-1免疫疗法药物——Keytruda和Opdivo在黑色素瘤治疗中所取得的伟大成功，更是让黑色素瘤这一十年前还令人谈及色变的恶性肿瘤不再无药可治，同时也将很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其它多种恶性肿瘤的治疗模式，让癌症不再是绝症！

近日，刊登在国际顶级生物学期刊“Cell”杂志上的一篇关于“黑色素瘤基因亚型新发现”的研究报告，也引起了生物医学领域的广泛关注，为黑色素瘤新的药物靶点研究再次指明了发展方向。作为“癌症基因组图谱计划（TCGA）”的一个组成部分，这项国际级研究项目历时五年，研究人员涉及澳大利亚、德国、加拿大等五个以上国家的三百多名生物、医学专家。在研究过程中研究人员先从331名患者中获得样本分析，再根据有无基因突变进行分型，最终确定了四种黑色素瘤亚型，分别是：BRAF、RAS、NF1和Triple-WT。

黑色素瘤靶向治疗，推动个性化医疗发展

同时，该研究不仅确定了四种黑色素瘤亚型，更旨在加快将已有的科学发现转变为对临床发展的促进并且显著减少癌症死亡。科学家们发现这四种基因亚型都共享了一些相同的“下游”信号通路，但不同的是它们如何激活这些通路，黑色素瘤患者对同一治疗方案的不同响应，取决于其哪些基因发生了突变，因此了解黑色素瘤基因组基础或许能够为现有的其他治疗方法提供一些额外的信息帮助。

例如，可联合BRAF和MEK抑制剂来用于由BRAF突变导致的黑色素瘤患者的治疗；并且尝试将一些MEK抑制剂组合用于RAS突变黑色素瘤，因为目前对RAS突变的黑色素瘤来说没有确切有效的治疗方法；不过一些临床前研究倒是已经证明某些NF1黑色素瘤细胞系会对MEK抑制剂产生应答反应，但仍需要开展更多的工作确定在这一新的黑色素瘤亚型中对药物有反应和无反应者；另外，针对Triple-WT黑色素瘤患者，也需确定相关有效的治疗策略。

该研究主要成员之一的外科肿瘤学教授DrGershenwald也表示：开发出一些有效的靶向疗法是临床处理晚期黑色素瘤患者取得的一项重大成就。而通过这一黑色素瘤综合分类法构建出了一个框架，可用于在靶向治疗和免疫治疗领域制定进一步个性化治疗决策，同时，可以创造出更有效的预后和预测模型来指导如何护理患者。

另外，有趣的是，虽然基因组亚型和患者预后间并没有显著的关联性，但是，在每个基因组亚型里，研究者都发现了一个有免疫浸润迹象的亚类，并且这个亚类与改善患者生存有关。

为此，德克萨斯大学MD安德森癌症中心基因组医学前教授LyndaChin解释道：进一步详细分析表明这些淋巴细胞不仅仅是‘旁观者’，它们已经浸润到肿瘤中了，并且有可能和黑色素瘤生物学有关。这项研究还揭示了一种叫做LCK的T细胞生物标记物的重要性，LCK是一种存在于淋巴细胞或白细胞中的蛋白质。研究证实这一生物标记物与患者生存率改善有关联。

黑色素瘤作为一种异质性很强的肿瘤，生物学行为差异大，传统的化疗效率低、治疗毒性大，未能改善总生存率。然而，通过相关突变基因的研究，黑色素瘤在免疫治疗及分子靶向治疗领域已取得了明显的进展！

黑色素瘤免疫治疗，PD-1抑制剂疗效显著

黑色素瘤被认为是一种免疫原性肿瘤。该研究团队推测，此研究成果将可能会在免疫治疗这一新兴领域起到重要作用，而免疫治疗已被证明对晚期黑色素瘤患者是有效的。特别是，2014年经FDA批准的PD-1抑制剂——Keytruda和Opdivo，一经上市就在治疗黑色素瘤方面发挥了难以置信的效力。

相关研究显示，在临床中，对于接受标准化疗的进展性、无法切除的黑色素瘤患者，免疫检查点抑制剂opdivo和Keytruda可为其带来前所未有的疗效和生存率的改善，其缓解率甚至可提高至原来的三倍。另有数据也表明了opdivo和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年。这种最新的免疫疗法，可以说是近年来肿瘤治疗领域最激动人心的突破，因为患者可以从该治疗中长期获益，意味着他们可能被“治愈”。

LyndaChin医学博士表示：相信通过这些来自全球的20多个组织资源站点和50多家研究机构开展的国际性合作，其中包括专门分析免疫浸润样本的病理学家，负责识别重要的驱动基因变异的计算机生物学家，以及主要辅助获取样本和解释相关数据的临床科学家……已经逐渐建成了一个数据宝库，能够将现有的研究保存起来以供未来的研究，为未来的研究播下种子。