吸烟：引发巨噬细胞堵塞

发表在《细胞》上的一项研究表明，吸烟能够增加患肺结核的风险，使感染恶化是因为它导致了重要免疫细胞的堵塞，减缓了细胞的运动，阻碍了其抗感染的能力。

肺结核（tuberculosis，TB）是结核分枝杆菌造成的常见传染病，涉及一系列巨噬细胞与分支杆菌间的相互作用。TB感染的最大风险因素是吸烟，包括主动吸烟、被动吸烟等途径；这一风险甚至大于同时感染HIV。然而，直到现在科学家们还不清楚为什么吸烟会增加这种风险。

人体抵御TB的第一道防线是免疫细胞巨噬细胞，它能够吞噬细菌，且试图将其分解。在很多情况下，巨噬细胞能够成功的杀死细菌，预防TB感染，但在有些时候引发TB的细菌不仅能够逃脱被杀的命运，还能借助巨噬细胞到达宿主的深处。接下来，细菌会引发感染的巨噬细胞形成结节或肉芽肿。此时，巨噬细胞和细菌会再次开战，如果前者输了，细菌就会开始在细胞间传播。

在这一论文中，科学家们致力于研究增加斑马鱼TB易感性相关的基因变异。研究M.marinum感染的斑马鱼能够帮助解析TB的发病机理，这主要得益于斑马鱼模型的遗传易处理性以及在生命最初几周的光学透明度。细菌可通过“放行”的巨噬细胞跨越上皮屏障；随后，最初被感染的巨噬细胞会招募更多的巨噬细胞形成结核性肉芽肿。

左：正常的巨噬细胞（绿色）；右：功能失调的巨噬细胞，溶酶体（红色）被细胞碎片堵塞

研究中，科学家们描述了一种斑马鱼突变体，这一模型中转录共调解因子（snapc1b）的突变通过降低溶酶体半胱氨酸cathepsinsB和L的表达引发了溶酶体贮积症（Lysosomalstoragediseases）。溶酶体是巨噬细胞中负责破坏细菌的关键组成部分，在溶酶体中它的功能就像“切碎”细菌的剪刀。然而，这并不能完全解释为什巨噬细胞不能破坏细菌，因为有很多酶能够替代cathepsin。

巨噬细胞的“管家”属性

随后，研究人员发现了巨噬细胞的另一关键属性——“管家”。除了破坏细菌，巨噬细胞还会从体内回收不需要的材料进行再利用，而溶酶体贮积症恰恰影响了这一关键的操作。研究人员解释道：“巨噬细胞的作用很像真空吸尘器，吸收体内的碎片和多余材料，包括每天死去的数十亿细胞。有缺陷的巨噬细胞不能再利用这些碎片，慢慢开始堵塞，越来越大，变胖，失去移动和清除其它材料的能力。”

事实上，在TB肉芽肿形成时，宿主最好的对策是以缓慢平稳的速度派去更多的巨噬细胞帮助已感染的巨噬细胞，但是如果这些因堵塞而不能移动的巨噬细胞无法进入TB肉芽肿，被感染的巨噬细胞破裂后会成为细菌的“营养汤”，帮助其快速生长和扩散，使感染更糟。

吸烟堵塞巨噬细胞，提高感染TB风险

为了验证是否溶酶体缺陷障碍引发的这种“巨噬细胞堵塞效应”能否在其它情况下出现，研究人员用微小的塑料珠“感染”斑马鱼，结果观察到了同样的现象。研究人员表示，他们观察到了多种方式引发的巨噬细胞堵塞，既有遗传方式，也有后天的方式。

随后，研究小组希望验证是否在人体内也会产生同样的现象，结果发现，吸烟者的巨噬细胞同样堵塞了烟雾颗粒。这一发现帮助解释了为什么吸烟者TB感染的风险更大。

参与该研究的JoeKeane教授说：“巨噬细胞是摆脱TB的最大机会，烟雾颗粒减缓它们的行动会大大降低其抗感染的能力。我们知道，接触香烟或者吸入来自焚烧木材和煤炭的烟是产生TB的主要风险因素。这一研究结果帮助解释了这一现象，且表明了戒烟可以降低患TB的风险。”

简言之，该研究证明了溶酶体贮积症会降低巨噬细胞的内吞作用和迁移，从而加重了肺结核感染的严重性；吸烟者肺泡巨噬细胞的溶酶体中积累了烟草烟雾颗粒，这些颗粒堵塞溶酶体，阻碍了巨噬细胞的抗感染活性。