血清降钙素原水平预测恶性肿瘤粒缺性发热感染的荟萃分析
苏翔宇1程璐2邓雨霞1陈燕平1李苏宜1*/3刘琳1
1.东南大学附属中大医院肿瘤科
3.安徽省肿瘤医院肿瘤营养与代谢治疗科
摘要：目的：系统分析已发表文献成人恶性肿瘤患者血清降钙素原（PCT）水平水平与粒缺性发热感染的统计学联系，评价PCT的诊断价值。方法：计算机检索CochraneLibrary、Medline、Embase。检索时间均从1989年1月-2012年3月，不采取手工文献检索。以Cochrane协作网推荐QUADAS标准为诊断试验质量评价标准，使用Revman5.1软件和MetaDiSc1.4软件行实验数据统计学处理。计算总的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR以及SROC的AUC值。结果：最终纳入10篇合格英文文献。显示，PCT诊断粒缺性发热伴感染汇总敏感度0.51（95%CI：0.46-0.56）；特异度0.84（95%CI：0.81-0.87）；阳性似然比3.39（95%CI：2.66-4.32）；阴性似然比0.58（95%CI：0.52-0.65）；诊断比值比6.24（95%CI：4.51-8.65）；sROCAUC0.7748&plu
smn;0.02。结论：血清PCT升高的敏感度和诊断准确性均中等，确诊成人恶性肿瘤粒缺性发热感染时尚需结合临床情况。因其特异度较高，血清PCT水平用于肿瘤临床粒缺性发热感染排除诊断具一定意义。
关键词：降钙素原，恶性肿瘤，粒细胞缺乏性发热，感染，系统评价
中图分类号：R730.43文献标识码：A
TheRoleofProcalcitonininDiagnosisofInfectioninAdultsFebrileNeutropenicPatients:aMeta-Analysis.SUXiangyu1,CHENGLu2,DengYuxia1,ChenYanping1,LISuyi1,LIUlin1.
1.DepartmentofOncology，ZhongDaHospitalofSoutheastUniversity,Nanjing,Jiangsu,China,210009
2.DepartmentofICU，JiangsuProvinceHospitalofTCM,Nanjing,Jiangsu,China,210029
Abstract:Objective:Toevaluatethediagnosticaccuracyofprocalcitonin(PCT)forAdultsFebrileNeutropenicPatients.Methods:WesearchedCochraneLibrary,MEDLINE,EMbasetoidentifyalldiagnostictestswhichevaluatedthediagnosticvalueofPCTinAdultpatientswithFebrileNeutropenic.QUADASitemswereusedtoevaluatethequalityoftheincludedstudies.Pooledsensitivity,specificity,positivelikelihoodratio(PLR),negativelikelihoodratio(NLR),DOR,summaryreceiveroperatingcharacteristic(SROC)curve,andtheheterogeneityoftheincludedstudieswerecalculatedbyusingtheRevman5.1andtheMeta-disksoftware.Results:TenEnglisharticleswereincluded.Thesummarysensitivity,specificity,PLR,NLRandDORvalueswere0.51（95%CI：0.46-0.56）,0.84（95%CI：0.81-0.87）,3.39（95%CI：2.66-4.32）,0.58（95%CI：0.52-0.65）and6.24（95%CI：4.51-8.65）respectively.Overallareaunderthecurve(AUC)ofSROCcurvewas0.7748±0.02.Conclusion:BecausetheuseofPCTforinfectiondiagnosisinadultsfebrileneutropenicpatientshasonlyamoderatesensitivity,usingPCTalonetodiagnoseinfectionisnotsufficient,andacombinationwithotherclinicalevaluationsisnecessary.
Keywords：Procalcitonin,Neoplasm,FebrileNeutropenic,Infection,Meta-Analysis
在恶性肿瘤治疗过程中（化疗、造血
干细胞移植），粒细胞缺乏性发热为常见并发症，发生率25-40%[1]。约50%粒缺性发热者伴感染，患者生存质量降低，增加抗生素使用，抗肿瘤疗效降低，甚至直接造成患者死亡[2]。粒细胞缺乏伴发热患者发生感染常缺乏典型症状和体征，加之肿瘤热、
药物性发热等因素干扰，使得感染诊断愈发困难[3]，发热早期经验性使用广谱抗菌药物成为惯例，对感染控制危害极大，因此，早期识别这种类型感染以便及时准确采取措施非常重要。本文收集有关血清降钙素原（Procalcitonin，PCT）水平变化诊断成人恶性肿瘤粒缺性发热伴感染的研究文献，通过Meta分析的方法对对血清PCT水平诊断成人恶性肿瘤粒缺性发热感染的价值进行系统评价。
1资料与方法
纳入与排除标准
纳入标准：①英文文献；回顾性或前瞻性临床研究②研究对象为成人恶性血液肿瘤或实体瘤粒缺性发热患者；③确诊为感染的患者有细菌学培养检查结果或符合目前临床较为公认的综合了患者临床表现、实验室、影像学和病原学检查的诊断标准；④能从原始文献中提取或通过计算获得PCT诊断粒缺性发热伴感染患者的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、真阴性值（TN）、假阴性值（FN）、敏感度（SEN）、特异度（SPE）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断优势比（DOR）。
排除标准：①非英文文献；②未公开发表的文献或病例报道、综述、系统评价等；③含有儿童恶性肿瘤粒缺性发热的文献；④恶性肿瘤非粒缺性发热文献。
文献检索方法
数据库：CochraneLibrary、Medline、Embase全文数据库。检索时间范围为1989年1月至2012年3月，不采用手工文献检索。
检索策略：英文检索式：以ProcalcitoninandAdult（NeutropeniaorFeverorfebrileneutropeniaorNeutropenicFeverorNeoplasmsorCancerorTumororHematologicDiseases）。
文献处理方法：由苏翔宇、程璐独立分别检索，阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。对于可能纳入标准的文献，获取全文再次评价，如有疑问通过协商解决或与原作者联系讨论解决。提取资料包括：第一作者姓名、发表时间、研究人群、粒缺性发热伴感染的诊断标准（参考标准），PCT的检测方法、截断值以及敏感性、特异性等指标。
文献质量评价：采用Cochrane协作网推荐的QUADAS标准作为诊断试验质量评价标准，共包括11项[4]，由苏翔宇、程璐独立进行评价，如有分歧，则讨论决定。
统计学方法：使用Revman5.1软件和MetaDiSc1.4软件进行实验数据的统计学处理。异质性分析：首先阈值效应分析，如果存在阈值效应引起的异质性，则仅做SROC图和计算Q指数。采用χ2或Cochrane-Q检验进行异质性分析，用I2评估异质性大小，I2<25%为异质性较小，25%<I2<50%为中等度异质性，I2>50%为高度异质性。如存在异质性，则采用随机效应模型对准确性指标进行分析，反之则采用固定效应模型。检验水准为α=0.05。合并效应量：使用MetaDiSc1.4软件计算总的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR以及SROC的AUC值。
结果
检索结果：共检索出相关文献390篇。通过阅读文题和摘要排除不相关文献、非原始研究后，初步纳入21篇文献，进一步阅读全文，最终纳入10篇合格文献。
纳入研究一般情况：纳入的10个研究中，发生粒缺性发热共1014人次，其中感染组418人次，未感染组596人次。表1为纳入文献的研究背景及基本特征。样本情况：3篇文献样本量超过100人次。6篇文献所有病例均为恶性血液系统肿瘤，3篇文献病例包含恶性血液系统肿瘤及实体瘤，1篇文献病例全部为实体瘤。PCT检测方法：9篇文献采用半自动定量免疫化学发光法（LUMITest）进行PCT的测定,一篇文献具体方法不详。样本抽血时间：8篇文献PCT血样抽取时间在发热时，2篇文献PCT血样在发热半小时后抽取。所有文献均在抽取PCT血样时同步留取血、
痰、尿、分泌物等培养。PCT截取值：8篇文献PCT截取值在0.5-0.62ng/ml，2篇文献PCT截取值在1.0-1.3ng/ml。表2为纳入文献的诊断试验参数信息。
表1纳入文献的研究背景及基本特征
作者
研究年份
国家
疾病谱
测定方法
抽血时间
截取值
QUADAS
Ruokonen[5],etal.
1999
芬兰
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高30min
0.5ng/mL
9
AntonioJimeno[6],etal.
2004
西班牙
实体瘤
LUMITest
体温升高时
0.5ng/mL
10
vonLilienfeld-ToalM[7],etal
2004
德国
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高30min
0.62ng/mL
10
Persson[8],etal.
2004
瑞典
恶性血液肿瘤及实体瘤
LUMITest
体温升高时
1.3ng/mL
9
CristinaPrat[9],etal.
2008
西班牙
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高时
1ng/mL
10
JeromeCornillon[10],etal.
2011
法国
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高时
0.5ng/mL
9
Anne-ClaireGac[11],etal.
2011
法国
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高时
0.5ng/mL
9
JamesOwenRobinson[12],etal.
2011
瑞士
恶性血液肿瘤
LUMITest
体温升高时
0.5ng/mL
10
DaeYongKim[13],etal.
2011
韩国
恶性血液肿瘤及实体瘤
不详
体温升高时
0.5ng/mL
8
KoivulaI[14]etal.
2011
芬兰
恶性血液肿瘤及实体瘤
LUMITest
体温升高时
0.5ng/mL
9
表2纳入文献诊断试验参数
研究名
TP(n)
FP(n)
FN(n)
TN(n)
SEN(%)
SPE(%)
PPV(%)
NPV(%)
PLR
NLR
DOR
Ruokonen,etal.
6
2
5
15
0.55
0.88
0.75
0.75
4.64
0.22
9.00
AntonioJimeno,etal.
17
5
24
58
0.41
0.92
0.77
0.71
5.22
0.19
8.22
vonLilienfeld-Toal,etal.
18
7
8
20
0.72
0.77
0.62
0.84
3.13
0.32
6.43
Persson,etal.
48
5
14
27
0.79
0.87
0.63
0.94
6.08
0.16
18.51
CristinaPrat,etal.
5
5
21
26
0.21
0.84
0.31
0.65
1.30
0.77
1.24
JeromeCornillon,etal.
12
3
26
33
0.32
0.92
0.80
0.56
3.79
0.26
5.08
Anne-ClaireGac,etal.
15
5
10
9
0.60
0.65
0.38
0.82
1.71
0.58
2.70
JamesOwenRobinsonetal.
56
6
74
53
0.43
0.90
0.90
0.42
4.23
0.24
6.68
DaeYongKim,etal.
23
44
15
204
0.61
0.82
0.34
0.93
3.42
0.29
7.11
KoivulaIetal.
12
13
9
56
0.57
0.81
0.48
0.86
3.00
0.33
5.74
Meta分析结果
异质性检验：使用Meta-DiSc1.4软件行sROC曲线平面图检验有无阈值效应，结果未发现sROC曲线呈“肩臂”状分布，提示不存在阈值效应（见图1），进一步计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数为0.576，p=0.082，也表明不存在阈值效应。使用Revman5.1软件将10项研究合并并行异质性检验，发现I2=4%、p=0.40，提示各项研究间具同质性,因此采用固定效应模型对准确性指标进行分析。
图1各研究精确估计量在sROC曲线平面图的分布
发表偏倚分析：对纳入文献绘制漏斗图，结果显示发表文献间未见发表偏倚。见图2。
图2纳入各研究的漏斗图
Meta分析结果：结果显示，PCT诊断粒缺性发热感染汇总敏感度0.51（95%CI：0.46-0.56）；特异度0.84（95%CI：0.81-0.87）；阳性似然比3.39（95%CI：2.66-4.32）；阴性似然比0.58（95%CI：0.52-0.65）；诊断比值比6.24（95%CI：4.51-8.65）；sROCAUC为0.7748±0.02，Q指数0.7142±0.017。（见图3、4、5）。
图3PCT诊断粒缺性发热感染汇总敏感度和特异度
图4PCT诊断粒缺性发热感染汇总阳性似然比和阴性似然比
图5PCT诊断粒缺性发热感染汇总诊断比值比和sROC图
讨论
粒细胞缺乏性发热是恶性肿瘤治疗过程中常见并发症之一，而约半数以上的粒缺性发热患者同时合并感染。感染是恶性肿瘤患者重要死亡原因之一，尽早识别感染并合理规范使用抗生素是目前临床难题之一。由于临床常用的白细胞计数、中性粒细胞比值、超敏C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）诊断恶性肿瘤患者粒细胞缺乏性发热感染特异性差[16]，寻求迅速而有效实验室测定指标诊断粒缺性发热感染十分必要。降钙素原（PCT），是Assicot[17]等在1993年发现的新型炎症指标，是降钙素前体蛋白质，正常生理状态下由甲状腺C细胞产生、分泌，但不释放入血液，健康人血中几乎检测不到。PCT在细菌毒素和炎性细胞因子刺激下产生，非感染性炎症状态血清PCT一般不升高，其对全身性细菌、寄生虫及真菌感染有特异性反应，对局部感染或病毒感染反应不明显，不易受肿瘤、慢性炎症或自身免疫性疾病影响。只要有细菌内毒素释放，血清PCT浓度就会升高，在全身性炎症反应早期(2-3h后)即可升高，6-12h明显超过正常，24h达高峰。人体PCT半衰期25-30h，室温下体内外稳定性好，在血清和血浆中都可检测到，国外多项研究发现PCT在细菌性感染诊断灵敏度及特异性均高于其他炎症标记物，故PCT被认为是诊断细菌感染特异性标志物[18,19]。
本文Meta分析研究发现PCT在诊断成人恶性肿瘤粒缺性发热感染总敏感度和特异度0.51和0.84，提示PCT在鉴别感染与非感染方面，误诊率低。诊断比值比表示诊断试验的结果与疾病的联系强度，诊断比值比数值越大则表示该诊断性试验判别效果越好，诊断比值比等于1，表示该试验无法判别患者与非患者，我们的研究发现汇总的诊断比值比为6.24，SROCAUC是衡量某一诊断方法准确性的指标，AUC越接近1，说明诊断效果越好，AUC在0.5-0.7时有较低的准确性，在0.7-0.9时诊断准确性中等，>0．9时有较高的准确性,我们的研究发现PCT诊断粒缺性发热伴感染的AUC为0.7748，以上提示PCT在诊断粒缺性发热伴感染时只有中等程度的诊断准确性。既往PCT诊断非恶性肿瘤患者细菌感染的Meta分析研究[19]中发现PCT敏感度88%左右、特异度81%左右，诊断特异度同我们的研究相似，但敏感度明显优于恶性肿瘤粒缺性发热感染患者。推测造成上述差异的原因：1.感染病原谱变异：据国际抗菌药物组织1985-2000年资料显示，粒缺性发热患者体内病原体近10年间发生了变化，由革兰式阴性细菌为主转向以革兰氏阳性细菌为主，原因尚不清楚，可能与更经常植入深静脉置管、广泛使用三代头孢及氟喹诺酮类药物及大剂量化疗引起黏膜炎有关[20]。多项研究[9,21]证实在G-细菌感染的患者体内血清PCT水平明显高于G+细菌感染的患者，可见病原谱的差异可以影响患者体内PCT的水平从而降低诊断敏感度。2.感染源差异：纳入各项研究中感染来源包括局部感染、某一器官感染（肺、肠道、泌尿系等）、全身菌血症等，已有研究明确PCT对于局部感染诊断敏感度低[23]，而本Meta分析部分纳入研究并未将局部感染患者排除在外，直接影响了PCT的诊断敏感度，使得PCT诊断敏感度降低。
现有研究表明，PCT在成人恶性肿瘤粒缺性发热感染的诊断只有中等程度的敏感度和诊断准确性，但因其特异度较高，目前使用PCT来诊断粒缺性发热感染对临床具一定指导意义，但须引起关注的是使用PCT诊断粒缺性发热感染务必结合具体临床情况。本研究的局限性：①本Meta分析纳入的文献均通过电子检索，应进一步扩大检索范围，特别是应当手工检索灰色文献，因为目前PCT诊断粒缺性发热伴感染仍是热点问题，也许一些尚未发表的文献会对最终结果有所影响；②纳入文献的人群大多数为恶性血液系统肿瘤患者，而实体瘤患者仍偏少，可能会对结果造成一定影响，所以未来的研究应关注PCT诊断实体瘤患者粒缺性发热伴感染的价值。
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