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数据为先——整合创造价值,共享提升价值

2017-11-25 来源:转化医学网  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:DataFirst是肿瘤研究进入大科学、大数据时代之后兴起的研究思路,先大量生产数据,再共享给学术共同体一起挖掘研究

 

  近日,NatureMedicine杂志发表一篇重量级文章,纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的医生和科学家采用综合癌症基因Panel(“套餐”)——MSK-IMPACT开展了一个大规模、前瞻性的临床测序研究。他们对上万名晚期癌症患者,包含接近300多种肿瘤亚型进行了数百个已知癌症相关重要基因的测序,以及肿瘤患者的临床注释、病理特征、治疗疗效等方面的信息。并且研究者将这些数据集合放在一个网站上,全世界的研究者都可以访问,进行数据检索。这篇文章一经发表,在业内引起不小的轰动。转化医学网就此专访了中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院高亦博教授,听听他对此事的看法以及他正在做的一些研究。

  数据分享让价值最大化
 
  首先要肯定纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MSK)非常慷慨,把这么多病例的数据共享出来,对于产业界和研究单位都有很重要的参考价值,也开放了再次进行数据挖掘和整合分析的机会。另一方面,MSK选择的测序panel规模比较适中,虽然比我们做基因组学研究时所期望的全外显子、全基因组来说,得到的数据量要小很多,但是选择的这300多个基因(后期扩充到400多个基因),都是重要性比较明确的,而且在其聚焦的范围内能够保证更高的灵敏度,可以说是在成本和收益方面取得了比较好的平衡。由于肿瘤基因组学领域进展很快,因此检测所用的技术平台需要有较好的灵活性和可扩展性,才能应对层出不穷的新发现和新药物。同时,也意味着临床试验设计和药品审评流程需要与时俱进,才能迅速跟上基础研究和产业界进步的步伐。
 
  其他已经公开的肿瘤基因组数据库
 
  除了MSK公布的肿瘤基因组数据库,还有若干个信息量比较大的数据库,其中又以TCGA和ICGC最为典型。TCGA(TheCancerGenomeAtlas)是美国政府资助的癌症多组学研究项目,所有数据向全世界公开。目前已经基本完成了50种、2.5万例肿瘤样本的基因组、表达谱、甲基化、非编码RNA等多组学全景式扫描的预定目标。目前工作的重点转移到各种组学数据的整合分析,以及与临床信息的整合。国际癌症基因组联盟(InternationalCancerGenomeConsortium,简称"ICGC")已经发布了1万多例癌症基因组的数据,这个联盟中,中国承担了相当一部分任务。这类项目里提供的数据比MSK的panel涉及的基因数量和基因组范围大很多,不过主要是针对未经治疗的肿瘤样本,最初的设计目的主要是着眼于肿瘤生物学和基因组学的研究,而MSK-IMPACT包括了很大比例的晚期癌和转移癌,更倾向于肿瘤治疗疗效和相关机制的研究应用。
 
  检测数据显示比以往数据库更高的灵敏度
 
  MSK-IMPACT报告TP53在41%的肿瘤中有突变,是最常见的癌症突变基因,这与以往的研究一致。但是在前列腺癌中,MSK-IMPACT报告的TP53突变频率是TCGA的4倍之多(29%和7%)。还有一些在TCGA中突变频率不高的基因在MSK-IMPACT中却很高,例如前列腺癌中的AR基因(18%和1%)和乳腺癌中的ESR1基因(11%和4%)。这反映了MSK这项研究中患者的临床病理特征,即普遍分期较晚和远处转移比例较高,并且也不排除受到招募患者入组的医生偏好的影响。因此MSK-IMPACT检测所构建的数据库与现有的常用数据库有相当大的差异并不奇怪,而且应该说是个很重要的补充。
 
  不过我们特别是临床医生在解读这项研究的结果时,需要注意其患者来源仅限于MSK系统,约三分之二来自于MSK一家医院,其余的是来自于向MSK的转诊。因此其结论的代表性并不能反映中国患者的情况,也不能代表初次诊断或者初次治疗时的情况。例如,同样是食管癌症,中美的病理亚型(鳞癌、腺癌)所占比例几乎完全相反,不能直接借鉴。
 
  对我们国内同类研究的启示
 
  国家科研经费支持国内的公立医疗机构在十三五期间开展类似的精准医学研究,这是一个明确的方向。我们国内想在精准医学领域有所突破的企业、临床研究机构都可以参照学习。但是国内公共研究经费的资助力度远不能满足MSK这样大规模研究的需要,而企业则常常面临“钱从哪里来的问题?”若向患者收费,医疗机构不承担成本,则涉及权益的归属,以及医院的临床数据是否会共享给公司等问题。而且,什么样的患者更愿意缴费?必然是社会经济条件较高的,可能会造成样本的偏倚。患者是否得到了自己应该得到的服务,是否允许这么大范围的应用,还是只做了一些明确的基因位点,都是可以商榷的。而且,要求患者为了科研目的而付费是否符合伦理呢?知情同意、伦理、受试者保护又要如何去做?都还有比较多的问题需要研讨和安排。MSK有自己的经费池,经费来源有捐款,也可以转化去盈利,这和我们国内科研经费的模式很不一样。
 
  如果您有科研的愿望,那就早点开始积累吧!
 
  对于我国的临床医生和医疗机构来说,这个项目本身所用的panel并不高深,没有不可逾越的技术问题或科学问题,我们可以定制同样的、甚至更多基因的panel,例如500个基因、1000个基因都不是难事,并且基本上有已经商业化的成套试剂供应。对临床工作有愿望,科研上想有成就的大夫而言,早早干起来,一直积累下去是有必要的。这篇文章的发表对我们最大的启示在于:要在做中学,实践出真知。MSK这个项目在几年前立项之初,并不是没有预料到会有各种问题和限制,但是新生事物不可能一开始就完美,只有经过实践,积累了充分的第一手数据和经验才能肯定进步的方向。在肿瘤精准医学研究领域中国医生和科技人员并无显著的劣势,主要是历史积累的投入强度达不到美国那么高而已。我国很多省市级医院都有超过MSK的病人量,精准医学与大数据结合的基础条件十分优厚。
 
  DateFirst——先生产数据再共享数据
 
  DataFirst是肿瘤研究进入大科学、大数据时代之后兴起的研究思路,先大量生产数据,再共享给学术共同体一起挖掘研究。真实世界、大数据模式已经成为未来肿瘤研究的必由之路。随着肿瘤基础研究越来越百花齐放,生物信息学、人工智能等数据分析的工具越来越进步,要求研究者一开始就想好能发现什么是不容易的,先拿到数据,再寻找规律,反而成为一个很现实可行的办法。
 
  MSK的做法就是先把所有肿瘤、所有已知的重要癌基因都测了再说,也等于给全世界的医生、患者送上了一份大礼。这些数据MSK先挖掘了一部分,剩下的所有人都可以来继续利用。别人利用的越多,这批数据的价值就越大。像这样不统一控制采样来源、没有严格的按病种或分期入组的标准,这就是资源导向型的思路,而不是问题导向型的思路。以后这些数据就是资源,谁贡献的资源多,谁掌握的资源多,谁的新发现就多,谁的话语权就多。很多欧美的明星创业公司例如Nextcode,23andme,Grail,Guardant都采取了类似的策略,从看似无序的肿瘤大数据中挖掘出了大批非常有科学和商业价值的成果。
 
  长远来看,将会按照肿瘤基因突变的分布情况,而不单是发病器官和镜下病理特征进行分子分型,并指导相应的治疗决策,肿瘤治疗的整体面貌和格局可能会发生很大变革。此次MSK的报告就是通向这一前景的重要一步。
 
  至于检测过程用的试剂盒,优先选择主流公司经过大量样本反复验证的产品。当然并没有一个产品是完美的,总是各有优缺点。MSK选择了罗氏的KAPADNA建库试剂盒,自然有其实验需求和研究设计的原因。这篇文章展示出来的主要优势:一是从深入研究和提供更多治疗选择的角度,突出了覆盖关键基因全部外显子,而不是单个热点的必要性;二是在临床应用场景下,这套检测体系能够有稳定的高质量数据产出,包括在一些肿瘤细胞比例较低的临床样本中(做研究时可以直接放弃,但在临床上不能回避的情况),能够通过提高测序深度弥补样本的不理想,报告出全外显子测序通常不会报告的低丰度突变;第三是整个平台涉及的仪器和试剂基本上可以从市场上直接购买到。万例量级的大规模报告可以给后来者很多信息和信心,特别是有一个稳定的预期。
 
  遗传咨询领域的经典——《肿瘤遗传咨询》发布
 
  2016年6月5日,被誉为肿瘤遗传咨询“经典”的《Counselingaboutcancer》中文版,即《肿瘤遗传咨询》由人民卫生出版社正式出版发行。中文版由张学教授、季加孚教授、徐兵河教授主译,高亦博等几位在肿瘤遗传和临床研究经验丰富的教授担任副主译。中文《肿瘤遗传咨询》的出版是中国肿瘤遗传咨询领域的一座里程碑,同时为我国肿瘤遗传咨询教育提供了国际领先的理念以及理论基础。
 
  遗传咨询首先要教育医生
 
  高亦博教授说:“过去国内把遗传性肿瘤作为重点研究方向的PI很少。这和研究材料收集,资源的积累,研究结论的时效性,以及未来的话语权有一定关系。不过随着时间的积累,北上广等地的几个大型肿瘤中心已经在这一领域做出了规模和特色。我国肿瘤患者数量大,而且高度向大城市大医院集中,即使是罕见亚型的肿瘤,数量也已经不少,但临床的信息通常不完整,特别是遗传信息不完整。哪怕是遗传性肿瘤的研究者,往往也没有受过家族史和纷繁复杂的表型信息采集的专门训练,并不能(或者没有条件)完整、准确、高效地给整个家系做遗传咨询。肿瘤的遗传咨询首先要教育医生,增加医生的知晓度,配合必要的临床技能,才有可能去教育患者。只有医生群体重视了,相应的研究资源和配套措施才有可能跟上。

 

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