光动力（PDT）治疗胰腺癌

 

　　SGBown,AZRogowaka,DEWhitelaw,WRLees,LBLovat,PRipley,LJones,PWyld,AGillams,AWRHatfield

 

　　刘蔚斓编译

 

　　背景：有些胰腺癌适合手术，有些对化疗有响应。PDT是在施用光敏剂后，光照使局部组织坏死。试验性研究发现，PDT使胰腺及周围正常组织良好耐受。

 

　　目的：PDT治疗胰腺癌的Ⅰ期实验。

 

　　病人：16个不能手术的胰腺癌病人（直径2.5-6cm），病灶位于胰头。所有病人有梗阻性黄疸，在进一步治疗前，由胆管内支撑术舒缓。

 

　　方法：静脉注射mTHPC（0.15mg/kg），三天后，在CT监控下，经皮埋置光纤，光照肿瘤部位。3人接受后续化疗。

 

　　结果：治疗后扫描发现，所有病人出现实质性的肿瘤坏死。在10天，16个病人中有14人出院。治疗前11人达到卡氏评分标准100分，10人在一个月里恢复到100分。有2人肿瘤已侵入胃十二指肠动脉的，出现明显的胃肠出血（不用手术即得到控制）。在往后阶段中，有3个病人十二指肠梗阻加深，可能与PDT治疗相关。无治疗导致的死亡个例。PDT后平均生存时间是9.5个月（从4-30个月）。30人中有7人（44%）在PDT后生存达到1年时间。

 

　　总结：PDT可导致胰腺癌坏死，发病率尚可，尽管对于肿瘤已侵入十二指肠或胃十二指肠动脉的病人需要更多照料。进一步研究着眼于评估PDT对疾病不同阶段的影响，单独治疗或辅助于化疗。

 

　　全球统计，因胰腺癌而导致的死亡在所有癌症死亡中排名前十位。在英国排第九位，并每年杀死6500条生命。一系列专门研究中心的数据表明，图像上看，有超过10%的病人可以进行手术切除，但经过众多病例的研究看，由手术切除而达到的治愈率只有2.6%那么低。而且就算切除后，平均生存时间只有12-18个月，低于10-20%的病人能生存到5年。根据经验，手术死亡率可降为0，尽管大多数情况下实践值为5%，而病例数不多时可得出10%的结果，但延长了的康复期是一个关键步骤。

 

　　对于无法手术的病人的治疗多局限于放疗，化疗或两者同时进行。尽管无延长生存时间的制剂，5氟尿嘧啶可以算是最有助于改善症状的单一制剂。吉西他滨（Gemcitabine）也对缓解症状有作用。尽管有个小规模的研究显示，放疗合并化疗局部性治疗中晚期胰腺癌后出现一个不太大的平均生存率提升（一年生存率从19%提高到41%），但发病率高，且其他研究中未发现类似提升现象。

 

　　总之，该种疾病长期预后差且一年生存率还不到10%。对于无转移的病人，平均生存率是6-10月，而转移病人的平均生存率更低至3-6月。一种发病率低的，全新的微创伤性胰腺癌局部破坏性治疗，也许能满足期望。

 

　　PDT的机理是：使用光敏剂后，在氧参与下配合光照（激光器发出），导致局部性组织坏死。单态氧被认为是细胞毒素的中间体。由于生物效应是光化学的，所以无热学反应，因此对结缔组织（如胶原和弹力蛋白）无损伤，有利于维持中空腔体（如胃肠道）的机械整体性。此外，因为用的是非离子光，PDT不象放疗会携带积聚的毒素。一旦PDT治疗处愈合，如有需要可再次接受光照。大多数对PDT的早期研究集中于光敏剂贮留于恶性肿瘤组织和邻近正常组织的差异来选择性的杀死癌症。不幸的是，虽有一些选择性的理由，但实际并不足以做到选择性杀伤，且往往在邻近正常组织中会发生坏死，也就是正常组织和肿瘤组织的相交处。然而，如果正常组织安全愈合，无机械整体性器官损伤，PDT选择性杀死肿瘤会在一系列癌症的治疗中产生深远意义。在肠胃病学中，已证实PDT可有效治疗无法手术的小型局部性食管癌或胃癌。

 

　　尽管迄今在PDT方面研究的最多的是在中空脏器壁上的损伤或皮肤上的损伤，近期研究重点转移到其治疗固形器官，如胰腺上的损伤。考虑到胰腺的邻近脏器，如：胃、十二指肠、胆管树和一些主要血管，了解这些脏器对PDT的承受性对于设计这个临床实验是非常重要的。选择普通仓鼠作为研究对象，使用三种光敏药物：AIS2Pc,，ALA和mTHPC。三种药物研究结果大体相似。在正常胰腺，胃，十二指肠和普通胆管里出现坏死，但除了在十二指肠中发现一些不固定的、已闭合的穿孔，其余部位都可安全愈合。用ALA比用AIS2Pc和mTHPC对十二指肠的损伤小。在动脉里，内皮和平滑肌缺损，但内皮可在数日内重新长出。其他独立的实验表明，无血栓形成危险，不会降低动脉壁的机械张力，且不引发动脉瘤形成。

 

　　其他几组研究癌症植入仓鼠胰腺后，用血卟啉衍生物（HpD）和其部分提纯后的衍生物二血卟啉酯（DHE）、porfimersodinm(Photofrin)和脱镁叶绿甲脂一酸PPBA（PheophorbideA）。而我们用AIS2Pc，ALA和mTHPC做实验。所有的结果都大体相似。在癌症部位会有坏死，并在癌症和相连正常胰腺间有些选择性作用，这与光敏剂的选择性贮留并无关系，而是因为正常胰腺成分与单态氧（例如麸氨基硫）反应，在癌症组织中无此反应。对于所有这些光敏剂，一些动物十二指肠中发现闭合的穿孔，但耐受性好。在一个随机实验中，用ALA显现出明显增加的生存时间。

 

　　由于那么多令人兴奋的实验结果，我们决定初步尝试临床研究。我们选择mTHPC，由于其用单支纤维（直径12mm）时在动物癌症部位造成最大坏死区域，且这种药物只需最少光剂量，也就是说治疗所需时间最短。本报导描述了用PDT治疗不适合手术的胰腺癌及邻近组织的Ⅰ期研究，目的是评估PDT的技术可行性，有效性及安全性。

 

　　方法

 

　　病人选择

 

　　伦敦Middlesex医院里需要胆胰护理的病人，所有病人被诊断出胰腺癌，经组织活检和腺癌细胞学确诊。不包括壶腹腺癌和外观似胆管癌的。所有病人有梗阻性黄疸，通过胆管引流内支架缓解。一个胰腺外科医生用对比增大的，双相螺旋CT和第四节逆行胰胆管造影（ERCP）来评估病人，只挑选那些不适合外科手术的，且无转移征兆，但接受那些在胰腺毗邻区域外有转移的病人，尽管牵扯到十二指肠或胰腺附近的瘤节。其他指症包括卡氏评分，挑选超过60%的，也就是最少有3个月生存期的，才有可能进行后续评估，且前期未对癌症有特殊治疗的。这项研究经医院伦理委员会批准，并所有病人签署了同意意向。

 

　　PDTmTHPC作为光敏剂，形态似黑水晶，在使用前可恢复原状为一种专门溶剂，包含PEG聚乙二醇，乙醇和水。照光3天前，由一专门的滤器单剂量0.15mg/kg缓慢静注入。

 

　　注入mTHPC后，病人被置于一黑屋内，以防皮肤光敏反应。屋内光度在最初24小时里低于100lux（相当于一个60w的灯泡）。然后接下来的每一天，光亮日提高100lux，既每天可接受3个低度的日光，7天后，正常日光就变得安全了。如在这阶段中有可能暴露于更强的光，要遮盖所有皮肤，戴墨镜。一周后，病人可在阴天外出，但仍不能遭遇强光。所有病人都被强烈建议，在注射光敏剂一个月内，避免直接阳光照射，或其他强光源。

 

　　光照

 

　　在减弱的光照下，治疗在注入光敏剂后3天开始。进行前，病人服用安定或咪达唑仑，并接受注射杜冷丁和预防剂量的抗生素。前部腹透入局部麻醉剂。放射工作人员最多插入6根19G的针至肿瘤最深处，在超声和CT指导下，针尖划出1.5cm的伤口，需用针的数目由肿瘤大小及位置决定。

 

　　光源是半导体激光，送出652nm的红光。所有激光操作程序符合地方性的激光安全守则，并在医院的激光防护员监督下。激光发出的光被电子射束分裂器均匀分散在至多4根0.4mm主直径的光纤间。当所有针被适当安置于肿瘤内后，每根针尖处会被传入一根光纤，在治疗性光照时，会有3mm的赤裸光纤直接与肿瘤接触。如病人需要插6根针，最后2根针的光照会在前面4根完成后进行，而并非同时发生。在使用前，每根光纤顶端会被校正到传输100mW，这功率是使光纤尖端血液的激光凝固最小化，而血液的激光凝固会减少传输到目标处的光剂量。在开始处输入预定的光剂量后，在CT监控下，针和光纤每次向后抽回约1cm，以保证光照覆盖整个肿瘤及在每处接受到相同的光剂量。因病人不同，光剂量在20J到40J的变化范围内，但对同一病人，每处光照剂量是相同的。

 

　　下一步

 

　　病人接下来的治疗会在仔细看护下的病房中进行，不进食以流汁维持，外加抗生素，直到肠鸣出现。此后，可以允许进食并逐渐恢复固体食物。出院前，PDT3-5天后，对比增强的螺旋CT，PDT约一周后，十二指肠镜或第四节逆行胰胆管造影。PDT后一个月和三个月都安排CT及其他研究作为临床指症。

 

　　所有病人在出院后仍会被紧密跟踪，随访频率取决于其临床状况。其后的调理治疗在我院或推荐医院进行。进一步的相关PDT或病情发展的临床问题，一出现就安排治疗。渐行性疾病的病人总体情况良好，如病人愿意可在PDT恢复后继续化疗。

 

　　结果

 

　　病人分类

 

　　在1996年11月至1999年3月间，Middlesex医院里有16位胰头癌病人符合PDT治疗的挑选标准，并同意参加这项研究。所有病人出现梗阻性黄疸，并伴随体重减轻（11人）、腹痛（6人）、糖尿病（4人需要药物维持），同时分别出现上腹部柔软，昏睡，胆管炎，止漏痢和厌食症。病人由UICCTNM分类标准定义：2个病人属Ⅰ期癌症，8个病人属Ⅱ期，6个病人属Ⅲ期（CT发现直径超过1cm的瘤）。

 

　　在14例中，不适合外科手术的主要原因是肿瘤交织于或邻近于主要血管。PDT中最常见涉及的血管是上肠系膜静脉（12例），上肠系膜动脉（3例），门静脉（6例）和胃十二指肠动脉（2例）。16人中另2个小肿瘤无明显血管缠连的病人，不适合手术的原因是自身身体总体情况较差。无病人有远程转移。内窥镜下，10个病人中可见正常的十二指肠，但在CT下发现其中6人的十二指肠在黏膜下已被入侵，故在PDT前，实际只有4个病人有完全正常的十二指肠。

 

　　10个男性和6个女性，年龄介于46-77岁（平均66岁）。出诊断结果到第一次PDT的时间间隔1-5个月（平均2.5个月）。15个病人用mTHPC，另1个用ALA。由于ALA效率低，此病人在5周后重复用mTHPC的PDT。其余病人中有3人重复用mTHPC的PDT，3人中有1人重复了二次。有11例的肿瘤初发于胰头，3例被诊断肿瘤初发于壶腹处（其中2个病人也在胰头发现肿瘤），剩下的2例不能确诊始发处。除一例，所有治疗在经皮的超声和CT监控下。每个病人最多插6根针，每根针最多可安置4条光纤。除了3例，每处光剂量为20J；那3例光剂量分别为25、30和40J。光剂量增大并未加大光纤端周围的坏死量，在那例40J中，光剂量可能与后续多种并发症相关联，因此在其后治疗后，减至20J。每个治疗全程的光剂量在40-480J（平均240J）。那个不能经皮进行的病人主要合并有壶腹癌，他首次治疗时经皮，但光纤在插入后滑脱，而被治疗的区域大多属于癌症旁正常的胰腺组织。鉴于癌症部位，数周后在内窥镜下重复治疗，在正常胆管末端插入带散光器的光纤。

 

　　总体响应性

 

　　病人被告知在药物注射部位会出现疼痛，结果15个病人出现疼痛，但所有这些病人无需特别治疗既可解决。在注射后一个月中，有8个病人出现皮肤光敏感，但都无需特别治疗。

 

　　无因治疗而导致的死亡。所有病人在治疗后出现腹痛，大部分病人在开始几天需用麻醉剂，但无胰腺炎症状，大多数病人在48小时内可以进食。PDT后淀粉酶增大到的最高量是正常上限的2.8倍，而这现象出现在那个光纤滑脱而治疗区域基本为正常胰腺的病人上。

 

　　10个病人中有9人在PDT前做过测试，通过PLT（pancreolauryltest）发现非正常的胰腺外分泌。5个病人在PDT后出现腹泻（其中3人在PDT前就有间歇性腹泻），但所有人都可在胰腺补充治疗后控制症状。所有病人中，共有11人接受了胰腺补充治疗。若定义糖尿病指标为高血糖>6.7mmol/l和/或餐后血糖>10mmol/l，则14个病人在PDT前就有糖尿病，但只有4人需口服hypoglycaemics，且都不需要胰岛素。PDT后，只有1人需用胰岛素几天，

 

　　另1人原先不口服hypoglycaemics的在PDT后需要口服该药。

 

　　PDT后平均留院时间为7天（5-9天），另多3天时间在注射药后与光照的间隙，只有2例例外：1人有严重出血（入院26天），另1人总体状况差，因她持续地神经性厌食需靠胃造口术进食（入院30天）。

 

　　肿瘤反应

 

　　早期

 

　　记载的PDT前最大的肿瘤直径为2.5-6cm（平均4），肿瘤体积为3-63cm3（平均27）。12例中最后一次治疗前对比增强CT是在PDT前一个月内拍的，但另外4例在PDT前6-11周里拍的CT，故可能肿瘤在真正治疗时比实际取得的数据更大些。

 

　　所有病例，在PDT/mTHPC后数天，对比增强CT，显现出新的未增强处，即为PDT造成的坏死区。其中1个病人的这一区域被组织活检，证实为坏死的肿瘤。然而，这个过程有些不适，并引起小血肿。这问题被自然解决，但在其余病人中未发现做PDT后组织活检的合理性。总的来说，插针在6例中引起血肿，虽其中2例需要输血，但最后均被自然解决。由PDT产生的坏死量从9到60cm3（平均为36），单一光纤位置周围的坏死量为1.4到5.1cm3（平均为2.9）。假设粗略地看成几何球体，每个治疗位置处的PDT产生坏死区半径为约9mm（7-11），PDT产生坏死区的体积与接受治疗的肿瘤体积比为3.4到0.4（平均为1.1）。

 

　　PDT后的早期扫描中，坏死区域通常都清晰，尽管有时会难区分仍增强的部分属正常还是肿瘤部分。10例在治疗区域出现水肿。3例在PDT后早期扫描中找不到明显胰头癌变，另3例中只看到非常微小的癌变区。

 

　　晚期

 

　　大多数病例中，肿瘤的坏死区域可安全愈合，无大小尺寸变化。有3例的坏死区域（和整个胰头尺寸）愈合后收缩，由于坏死物质再吸收的原因。PDT后的每次CT和ERCT均未发现任何伪囊肿，脓肿或胰腺管穿孔。在愈合过程中，越来越难辨认原先PDT造成的坏死区。在14例晚期病人中，主要为局部肿瘤扩张和淋巴结病，在十二指肠周围，主要血管周围，上至肚脐和腹膜后，经常相互交叉渗入。肿瘤不在PDT坏死区内复发，但常在治疗区域边缘复发。在2例中，多重肝转移在PDT后被马上发现，其后续治疗多围绕于此，这2病人临终时出现腹水。

 

　　3例在PDT恢复后做化疗，分别在PDT后生存了11，12和15个月。其中一个病人的前部腹壁里，针的轨道里长出一些小癌肿粒，经局部切除和放疗后治愈未复发。只有1例由锁骨淋巴结上发现腹腔外转移。

 

　　研究中所有接受PDT治疗病人的生存时间为4-30个月（平均9.5），有个病人已过了31个月仍健在。总的来说，胰头癌病人的预后比壶腹周围的癌要差。对于那些有明确胰头癌指标的病人会按个例分析。这群胰头癌病人PDT平均生存时间为12个月（5-20），其中1人在第31个月仍健在。所有病人确诊后的平均生存时间为12.5个月（6-34），其中1人在第35个月仍健在。

 

　　PDT后胆管介入

 

　　参加研究的所有病人都有梗阻性黄疸。在PDT前，由胆道内支架置入术来解决这一问题。在14例中，内支架的放置通过内窥镜；另外2例通过合并内窥镜和经皮的方式。为在治疗后减少内支架可能产生的问题，在PDT前，都会用一个膨胀过后的金属支架取代塑料的旧支架。

 

　　4例无需增加胆管介入方面的工作，6例只预防性地更换了一次；剩下的6例胆管问题复杂些，其中3人出现胆管炎需抗生素治疗，3人中的2人发病原因是塑料支架的末端挤压住对面已变狭窄的十二指肠壁，这2人都存在支架替换的技术上问题；另外3人出现难治的梗阻性黄疸。1例需要2次经皮的过程，因为他还有根十二指肠支架，故未用内窥镜探其壶腹。

 

　　十二指肠壁的参与

 

　　十二指肠壁的不正常情况被分成三组研究：PDT前，PDT后6周内发生或恶化的（极可能与PDT相关）和只出现在病程晚期的（可能与PDT无关）。

 

　　在PDT前，10个病人的十二指肠内窥镜探查正常，尽管CT显示其中6人虽黏膜完好，但十二指肠已癌变。那些十二指肠内窥镜探查到不正常的，CT也得到同样结果。

 

　　PDT后第六周，只有3个病人十二指肠内窥镜探查正常。有3人在十二指肠壁与正常胆管壁间产生裂口，缺损一段2-3cm的正常胆管壁，但未见十二指肠穿孔。有2人严重出血，需在PDT后输血2-3周；其中1人需通过内窥镜注射肾上腺素来控制；另1人做胃十二指肠动脉栓塞。

 

　　首六周里，PDT导致的在十二指肠壁上的小面积坏死，愈合后无后遗症；但怀疑2个病人以后发生的十二指肠炎与大面积坏死有关。

 

　　生活质量

 

　　研究的所有病人都有梗阻性黄疸，在PDT前，主要靠胆道内支架来缓解症状。6人有腹痛，其中4人需止痛剂（3人需中度缓和，1人需重度镇痛）。大部分病人在PDT后头几天需要重度镇痛，但到1个月时，只有6人需中度缓和，3人需重度镇痛。PDT后3-4月，6人仍接受中度缓和，7人需重度镇痛。有2人在PDT后10天内出院，进食情况和病人自身感觉都很理想。11人的卡氏评分在做PDT前为100，其中10人在PDT后一个月恢复到100。

 

　　所有病人在PDT后都能或长或短的出院与家人团聚。因PDT而产生的留院时间（包括PDT用药，但不包括化疗或临终关怀）为5%-38%（平均为11%，只有3人的留院时间为其生存时间的20%）。另外，2人在临终护理院反复接受姑息治疗，其余几个在临终护理院的时间短些，尤其是临终关怀。2人因化疗副反应留院时间较长，而并非与PDT相关；2人都用5-FU和丝裂霉素，而其中1人用吉西他滨后，发现对化疗耐受性更好，结果得到一个较长的生存时间（PDT后15个月）。

 

　　尽管所有病人有至少一次的住院加重治疗，但大部分人在家时间，在疾病复发前都感觉良好。常见黄疸，伴随或不伴随胆管炎（6例），通过短疗程的住院治疗即可解决。一个需7次内窥镜的病人，用了1年时间拿出和替换胆管内支架，并利用三次机会做了PDT，使其得到相对有活力的在家时间，且自身感觉良好；在PDT后2年的今天他仍健在。

 

　　3例中，需更多住院护理，生活质量降低。一名需做胃造口术的女患者，长期疼痛，需要多种医疗护理及姑息治疗。同时，她亦被发现锁骨转移，但对放疗有较好响应性。其余2例的主要问题都是十二指肠梗阻。

 

　　讨论

 

　　此项研究证实了通过经皮影像引导技术，PDT/mTHPC治疗胰腺癌的可行性。证实了在肿瘤上产生广泛坏死区域的可能性，在一些病例中，通过CT可见的肿瘤部位全被坏死覆盖。无治疗导致的死亡，大多数病人在治疗后10内出院。发病率比手术预见的要低。但最重要的问题是，PDT对局部肿瘤的杀伤程度就生存时间和生活质量而言，究竟有多少帮助？生存时间的结果是另人鼓舞的，平均为PDT后9.5个月。16人中7个(44%)在PDT后生存超过1年，9人(56%)在确诊后生存超过1年。2人在PDT后生存超过2年。生存结果对比其他临床报道中所述的，关于无转移的、局部性中晚期癌症确诊后平均生存6-10个月，显然要好，尽管PDT对生存时间真正影响的实验只能建立在随机但有条件约束的基础上。

 

　　研究中被治疗的肿瘤并不都是小型的，治疗时的最大直径为2.5-6cm，同大型手术切除临床有可比性。3个在PDT后第一次扫描中未见肿瘤的病人，表现的最出色，生存期分别为PDT后16，20和30个月。3人都没做化疗，其中2人肿瘤较小（2.5和2.8cm），但另1人的肿瘤直径在做PDT时达4cm。治疗可能影响他们的病程，有2人在做完PDT后即发现有多重肝脏转移，只在治疗后生存了4-5个月，似乎并非PDT所导致。对于其他11人，在PDT后第一次扫描中仍能见肿瘤，他们下一步的病情发展主要是在胰头周围局部肿瘤的扩展，不能确定他们的病情发展是否与PDT相关。研究中的所有16例经组织学或细胞学确诊为腺癌，尽管有些肿瘤生长较慢。那些病灶发展速度快的病人，如确诊和治疗的间隔将超过几周，会不太适合PDT。计划治疗时总有些技术上和组织上的问题，且一些病人来求诊前已化去不少时间寻找可能的治疗手段，故在确诊和PDT间总有一段相当长的延误时间。尽管1个壶腹癌病人如所期待的，成功在PDT后生存了30个月，但其他病人并未如此幸运，因此在此研究组中，总体来说，胰头癌病人的平均生存时间要比壶腹癌病人长。

 

　　任何新的治疗手段都要平衡其优势和风险。在胰腺附近有很多重要的组织结构，所以必须保证PDT不会对正常胰腺和其他邻近组织造成未见的损害。

 

　　我们的实验见证PDT对胰腺耐受性好，尽管我们注意到胰头处过多的坏死可能导致严重的胰腺炎，对这点尚无临床证据。还发现，胰头处坏死面积过大可能造成体内主要胰管和腺尾部梗阻。然而，在PDT前，11例中无记载有治疗加剧主要胰管的扩张的证据（其中7人伴随腺体萎缩）。1人中PDT不经意在正常胰腺上造成的坏死愈合好，无并发症。然而，大多数病人在PDT前有严重的胰腺外分泌，PDT后情况更差，11人需胰腺的辅助治疗。除治疗后头几天，PDT对葡萄糖耐量无负面影响。未发现胰管渗透，胰腺感染或脓肿。由切除或姑息性手术引起的一个严重的并发症是吻合口爆破，但对PDT来说，不存在这个风险。

 

　　在我们仓鼠试验中，胰腺周围对PDT最敏感的器官是十二指肠，可以常见已闭合了的十二指肠穿孔。尽管在临床未见十二指肠穿孔，但人类的十二指肠一样很脆嫩。那3个十二指肠壁和普通胆管壁间出现裂口的病人，由CT证实他们那处的十二指肠壁也受到了癌细胞浸润。虽然如此，这些漏管都无症状。PDT在正常十二指肠壁造成的小面积坏死会不留后遗症地安全愈合，但过大面积的坏死可能会引起器官狭窄。

 

　　临床症状明显的、不同程度的十二指肠狭窄在16人中的6人显现（37%），与胰腺癌导致的不同程度的十二指肠梗阻（15-20%）具有可比性。在这医院的另一个临床研究中，在因胰腺癌安置胆管内支架后，100人中有19个出现症状性十二指肠狭窄，其平均生存时间为5个月。超过一半的到平均生存时间的病人参加了本研究，尽管样本数有限，但很明显，十二指肠狭窄与肿瘤大小及生存时间有密切关系。

 

　　我们这些病例中有3人的狭窄问题特别严重，直接与肿瘤有关系；其中1人在PDT前就有梗阻，另2人做PDT数月后，在其临终时出现梗阻。狭窄只与这3例的治疗有关，其中最多2例的主因可能是PDT。这3个随着肿瘤发展而出现的十二指肠狭窄，通过十二指肠内窥镜放置已膨胀过的金属支架而症状性地缓解。对于一个壶腹癌病人，在PDT后10个月出现狭窄，很可能与十二指肠疤痕有关。唯一的棘手问题是：一个女性患者PDT后出现十二指肠梗阻，接着她胃十二指肠动脉栓塞（梗阻的部分原因是栓塞后结疤所致）；还有个男性患者，肿瘤环绕幽门部，在PDT前就有部分梗阻。尽管这2人都安置了肠支架，但效果差，可能支架在插入后有很强的被拉直的趋向，故无足够弯曲度来重新疏通十二指肠中那段弯曲肠管。未来的肠支架设计会克服这问题。这2病人中，胃神经瘤也可能是造成胃通路延迟的原因，对他们而言，即使胃肠手术也未必有效果，因PDT前就因环绕幽门部的肿瘤而产生部分梗阻。

 

　　治疗包住或非常接近主要血管的肿瘤，可能引起腹腔内或胃肠道大出血。有6例，插针后即出现血肿（光照前），尽管无需进一步介入治疗即解决。那2个因PDT引起严重出血的病人，在胃肠道内，胃十二指肠动脉上也产生了肿瘤坏死，这2病人的治疗记录中均有提到。以上2人中的1个同时也是因血肿需要输血的2人中的1人。在所有病人中，肿瘤在病程中某个阶段都是围绕着，或挤压，或扭曲其他血管；尤其是上肠系膜静脉和门静脉，但即使在晚期也很少见这些血管被完全闭塞，且未见血液流失。PDT可杀伤在正常动脉壁中层里的内皮和平滑肌细胞，但不引起血栓症或穿孔。静脉看起来有相当的抵抗力。如肿瘤直接入侵血管壁会比较危险，就PDT治疗胰腺，我们只用担心肿瘤入侵动脉，甚至到胃十二指肠动脉。此外，那个非常严重出血的病人，每个光纤位置用较高光剂量治疗，可能这情况与她的并发症有关。

 

　　所有在正常胆管里有内支架的病人都可能产生梗阻，伴随或不伴随感染，尽管金属支架比塑料的可在病人体内留置较长时间。此项研究里，好几例病人在PDT前，为减少日后所需的胆管介入，用金属支架替代了塑料支架，尽管一半病人在第一次PDT时用的是塑料支架。不管哪种支架都在后续治疗中起了重要作用。PDT不是一种热疗方式，在任何情况下，两种支架都不会因治疗受损。肿瘤在胆管树或十二指肠中变大，或支架内碎片积聚都会造成日后的支架堵塞。塞住的支架可用拖网清扫，如不行，还可在金属支架插入一塑料支架来恢复畅通度。如果再堵塞，只有重置支架。有1例需在金属支架中再次安置支架；有2例放置的内窥镜过程有技术性困难，其中1人需要二次经皮，因他已有十二指肠支架；尽管大多数支架更换都很顺利。胆管堵塞时，如内窥镜方式不可及壶腹，对于有十二指肠支架的病人是个很大难题。

 

　　样本数量有限，但支架保持畅通的时间与其他那些未经PDT且生存期差不多长的胰腺癌病人有可比性。除1例，因PDT在壶腹周围的伤痕导致塑料支架末端碰撞对面的十二指肠壁，其他无与PDT相关的支架堵塞。

 

　　此研究中，相对低的并发症，无因治疗引起的死亡，以及良好的治疗过程耐受性使我们很放心。与任何形式的胰腺切除相比，PDT病人较简易护理和较短康复时间，尽管这项试验中的生活质量评估并没获得满分。但另我们鼓舞的是，只有3例在PDT后一个月的卡氏评分低于PDT前及做PDT时，10个病人取得满分。

 

　　这是个旨在治疗胰腺癌的Ⅰ期研究，使用的光剂量来源于动物试验的结果。尽管用20J的标准光剂量，每个治疗位置处的坏死量有些差异，各有可能的原因。比预期小的坏死量，可能由于组织中光敏剂的浓度较低，或光纤顶端少量的血降低了传送到目标组织中的光量，与在其他器官中的情况相似。在以后会研究PDT过程中如何控制组织中药浓度和光强度的方式，也许通过在治疗区域中的接触点上插入一根细的光纤传感器。有例在每个治疗位置接受了40J的病人，产生了严重的急性并发症（主要为出血和十二指肠炎），因此40J是个过高剂量。此研究中选用的治疗条件适合进一步的临床试验，尤其当如肿瘤的重要部位错过照射的话，可重复PDT。PDT产生的坏死区域的典型半径是9mm，因此光纤间间隔12-15mm可产生合适的融合性坏死区。

 

　　大多数病例中，肿瘤在PDT治疗边缘部位复发，且以后的试验中也同样情况。因此，治疗前扫描中最好把治疗区域范围定在肿瘤边界外。根据我们治疗经验，在大多数重要血管周围治疗都很安全，尽管有时血管很粗，如穿过肿瘤实体的胃十二指肠动脉，需要很小心。如肿瘤侵入或接近不止一处的十二指肠壁也应加倍小心处理。

 

　　这是治疗胰腺癌的第一个报导。结果显示较低的发病率和死亡率。PDT对治疗局部性肿瘤，并且不适合手术切除的胰腺癌病人尤为有意义。PDT也可同时与化疗或放疗合作治疗。这些有利的早期结果证实了PDT在大型试验中可作为一单独治疗手段，也可同放疗或/和化疗合用。