六、光动力疗法在妇科的应用
光动力学治疗及其在妇科应用的进展
山东医科大学附属医院妇产科魏薇张友忠编译江森审校
摘要光动力学治疗中，光敏剂选择性地聚集在组织中，给予合适波长的激光，产生光化学效应，造成被选择治疗组织的损伤。随着光敏剂和激光技术的发展，其应用日趋广泛。妇科领域已用于妇科恶性肿瘤、癌前病变和良性疾病的诊断和治疗。
关键词光动力学妇科治疗进展
光动力学治疗(photodynamictherapy，PDT)是将可见光和光敏剂联合引起被选择细胞破坏的治疗方法。无毒性的
药物进入机体，有选择地聚集在快速分裂的细胞中。当药物在患病组织与正常组织的浓度比达到最佳、最合适的光照射剂量，激活药物，在有氧参加的情况下引发毒性效应，起到治疗作用。
PDT的发展史
丹麦物理学家Finsen发现从碳弧光灯发出的光能治疗皮肤结核，使PDT发展成为一门学科并逐渐普及。100年前德国医生Raab在研究治疗疟疾药物阿伐底定(acridine)的试验中发现，同样浓度的药物两次试验结果相差很大。第一次疟原虫存活60~100min，第二次存活800~1000min，唯一区别为第二次试验是在—个雷雨昏暗天气进行的。Raab于是进行一系列试验，证明acridine致疟原虫死亡中需要光参与，并发现氧也是其中一个基本因素。
1924年Policard发现一种感染溶血细菌的恶性肿瘤有内源性卟啉的红色荧光。荧光感应能诊断癌症的可能性被动物试验证实。Lipson在60年代的研究中应用了血卟啉衍生物(haematoporphyrinderivative,HPD)诱导肿瘤荧光。并发现气管、食管、宫颈的癌症表现典型的橙红色荧光，荧光处活检恶性肿瘤的诊断率高。在乳腺癌的研究中，发现卟啉诱导组织荧光，同时使荧光组织产生光敏作用，可用照射适当波长的光来杀死有光敏作用的肿瘤细胞。
1972年美国两个研究小组开始了PDT的实验室和动物实验研究。Diamond等报道，HPD和可见光联合对体外培养和动物模型的神经胶质瘤细胞均有极强的致死作用。使PDT作为术语得到广泛采用。Dougherty的研究表明，经静脉给予HPD后行激光疗法可治疗各种恶性肿瘤。长波长650nm的红光较短波长的蓝光、绿光有较好的组织穿透性。在过去的20年研究中，表明PDT是一种有效的癌症治疗方法。
PDT机理和光敏剂
一、PDT机理
光敏剂易于聚集在肿瘤组织，不同组织光敏剂的种类不同，光敏剂聚集在肿瘤与周围正常组织的浓度比较亦不同，构成了PDT机理的基础。光敏剂停留在组织中，给予适当波长和能量的光，使卟啉分子迅速从单体状态达到光激化状态，即三体状态。当氧出现，三体状态和分子氧相互作用，形成激活的单氧，这个过程即称为光动力学行为。单氧和其它高效应介质，如自由基造成组织细胞不可逆的氧化，破坏细胞膜、细胞器、脉管系统，导致细胞坏死。此外，PDT的目标还包括肿瘤和正常组织的微血管、免疫系统。
卟啉对蓝光带吸收好。因此，应用蓝光最有效。然而，内源性物质，如血红蛋白，对蓝光的吸收也好，说明在活体组织蓝光的穿透力有限。血红蛋白吸收光谱在红光波长600mn以上迅速降低。因此，长波长的红光组织穿透力高，被选择用于PDT。
光的功率是每秒穿过特定区域的光子的量。由于吸收和散射，光的功率在组织中随距离加大呈指数减少。因此，光的有效穿透深度决定于吸收和散射，而这两个参数在不同组织中不同。因此，每一种组织穿透深度不同，光穿透深度在630nm平均为(1~3mm)，700—850nm为(2~6mm)。
二、光敏剂
1913年德国科学家Meyer-Betz发现了血卟啉的光动力学特性，Lipson应用HPD于肿瘤研究。以后HPD被进一步纯化成为Photofrin，它是应用最广泛的第一代光敏剂，也是唯一被允许用于临床治疗的光敏剂。
理想的光敏剂应具有：化学的纯性、最小的毒性、吸收波长＞650nm、良好的肿瘤组织选择性、有效的光敏化作用和能迅速从机体排出。卟啉和吸收红光波长＞650nm的酞膏(phthalocyanine)、萘酚菁(naphthalocyanine)。
δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid，ALA)可产生原卟啉IX(protoporphyrinIX，PPIX)，PPIX为血红蛋白前体，选择性地聚集在肿瘤组织，可作为内源性光敏剂，其光吸收峰值为630nm。ALA为天然物质，可在24h内完全排出。可减轻皮肤光敏反应。
PDT的应用
妇科适应证包括下生殖道的上皮内瘤样病变(intraepithelialneoplasia,，IEN)，腹膜或子宫内膜的癌症和子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)。临床上PDT主要用于晚期、复发癌、不适合手术或各种常规治疗失败者的治疗或辅助治疗。对损害广泛的浅表病变，尤其是癌前病变，PDT是一种破坏较小的治疗方法。其临床研究主要概括为三个领域：妇科恶性肿瘤、癌前病变、良性妇科疾病。
一、妇科恶性肿瘤
1．癌症的光学诊断可用于明确活检部位。近来有学者提出应用这种方法对子宫内膜病变进行有目的活检。在动物模型中可有效识别腹膜转移瘤，也可用于卵巢癌术后腹腔情况的评估。
2．晚期癌症治疗PDT适用治疗易于光传递的肿瘤，如皮肤转移癌，外阴、
阴道或阴道穹隆窿部位肿瘤，尤其是晚期、手术困难、腹腔内播散性恶性肿瘤临床处理棘手，化疗和放疗副作用大，且常治疗效果不佳者。PDT可缓解出血、渗出。由于在腹腔镜或剖腹手术易于导人光线，因此，PDT适于治疗腹膜癌灶的种植，但广泛腹膜病变，游离光敏剂选择性不高，需要应用载体系统，如脂质体或单克隆抗体，提高光敏剂的选择性聚集。
3．作为辅助治疗卵巢癌发现时常已达很大体积，PDT治疗前必须行大块肿瘤切除术，使激光完全穿透肿瘤组织。在美国国家癌症研究所(ANCRI)I期试验已取得令人鼓舞的结果。在经腹大块肿瘤切除术前46~72h，Photofrin经静脉注入，无残余瘤或肿瘤直径为5mm的患者，术中经腹以0.2~0.55J/cm2红光照射，为避免大剂量光致肠吻合处穿孔，用低穿透性绿光腹腔表面照明，10~15J/cm2红光仅用于目检可见病灶的照射。18例晚期卵巢癌患者治疗后3~24个月，4例无癌生存，14例4个月后复发。在德国和澳大利亚也得到同样的结果。腹膜镜下PDT在大块肿瘤切除术后，粘连形成前进行，可作为多种治疗的辅助治疗。
二、癌前病变
1．尖锐湿疣人乳头状瘤病毒(HPV)为下生殖道感染常见疾病，治疗效果不理想，易复发。最近小规模用PDT-ALA治疗男性和女性生殖道疣的研究表明：局部用20％ALA覆盖16h，光敏区域予以100J/cm2、波长为630nm的光照射，2／3患者治疗效果良好，缺点为光线损害引起的疼痛。
2．宫颈上皮内瘤样病变(CIN)日本的临床研究已证实Photofrin用于CIN的治疗有效。研究中，用ALA治疗前局部覆盖1~6h，活检的荧光表明，CIN3较正常宫颈需三倍强的荧光，CINl为1.3倍。另有研究发现低度CIN用PDT有良好效应，高度CIN则效应有限或无效应。有报道治疗后80％患者宫颈HPV消失。治疗途径多为局部应用光敏剂，也可经静脉注射。光敏剂有HPD、ALA。
3．硬化型苔藓研究报道对外阴硬化性苔藓患者应用局部ALA-PDT，12例中8例无痛觉，10例6~8周搔痒症状明显改善。
4．外阴上皮内瘤样病变(VIN)PDT用于VIN，损害小、简便、效果可靠。一项研究中，治疗1~3个疗程，80％妇女完全治愈；另一研究治疗12周后40％活检证实痊愈。其缺点有报道为出现光线损害引起的疼痛。
三、良性妇科疾病
1．EMs病灶为目检可见典型的腹膜损害，其受累区域广泛，治疗不充分。动物模型的研究表明光动力学检查可成功地发现病灶，诊断EM。用于诊断的光敏剂包括氢氯化P细胞周期素、枸橼酸三苯氨胺和枸橼酸克罗米芬(CC)。其所发出的光很弱，只能用仪器记录，而激活这些物质的光(波长350nm)多被血卟啉吸收，组织穿透力差。
组织学发现荧光聚集在活跃生长的EMs病灶，而已纤维化的病灶则没有。因此，可用于区别这两种病灶。由于只有人和高级哺乳动物天然存在EMs，使研究受到限制。通过移植子宫内膜建立兔、小鼠的动物模型，多数动物的子宫内膜被破坏。
最近的一项研究在腹膜镜手术前口服ALA，发现活跃生长的腹膜EMs病灶荧光明显，而着色和EMs的结节荧光弱或无。输卵管伞有强荧光而正常腹膜无荧光。
PDT用于人EMs的研究刚刚开始，在治疗中腹膜广泛地暴露于激光是否会损害正常组织；若正常组织摄入高剂量光敏剂，会发生什么样的损害，虽然兔的EMs模型已证实PDT治疗不损害周围正常组织，但对人的安全性有待进一步研究。已证实的研究中，ALA光学诊断EMs时发现输卵管伞粘膜有强荧光。因此，有生育要求妇女不适合行PDT。
2．功能性子宫出血10年前发现小鼠子宫内膜层选择性吸收双血卟啉酞
(dihaematoporphyrinether)，药物注入后72h光照射引起全部内膜坏死。在兔成功进行了子宫内膜部分切除，双血卟啉酞选择性聚集在子宫内膜，尤其基质浓度最高，治疗中未发生子宫壁破坏。为了减少皮肤敏感性，在小鼠局部子宫内应用Photofrin，证实较经静脉和经腹吸收好，分布药物剂量低。应用ALA、BPD衍生物进行子宫内膜部分切除的实验结果满意。临床应用PDT治疗功血的研究在各个研究中心正在开展。
展望
PDT用于肿瘤治疗选择性高，副作用小，是一种前景广阔的治疗方法。治疗中光敏剂种类、用药途径、仪器及不同组织深度的选择均应规范化、个体化。同时随着新的激光和荧光监测系统的发展，使PDT应用范围更加广泛，除了用于肿瘤治疗，在妇科领域用于良性疾病的诊断、治疗，将使PDT的研究进入一个新时代。
参考文献
lGamrnonMJ,BrownSB.BrJObstetGynaecol,1999,106:1246-1254
2WaltherMM.UrolClincsNorhtAm,2000,27:163-169
【原载：国外医学妇产科学分册2001年第28卷第2期】
七、光动力疗法在头颈外科的应用
头颈部肿瘤的光动力治疗
摘要
65例喉、口腔、咽及皮肤的肿瘤患者用光动力治疗并随访56个月，原位肿瘤和T1的患者在一次光动力治疗后都获得了完全缓解，除2例外均无瘤生存。8例T2和T3的肿瘤经光动力治疗获得了完全缓解，但都出现了局部复发。这是由于没有足够的激光被投照到肿瘤深部。5例巨大的颈部复发的鳞状细胞癌采用肿瘤切除并行木中辅助光动力治疗，在随访的2年中只有l例出现复发。光动力治疗作为早期头颈部肿瘤(原位癌或T1的肿瘤)的根治措施是高效的。而术中的辅助光动力治疗可能会增加头颈部的侵润性肿瘤的治愈率。
介绍
光动力治疗是肿瘤治疗的一种方式。自1988年以来已在很多临床试验中研究过。现在在加拿大、日本和美国，光动力治疗都已批准用于临床。到目前为止其适应症包括：复发的膀胱癌、梗阻性食道癌和早期的食道癌、胃癌、气管和支气管肿瘤。另外光动力治疗对于早期头颈部肿瘤的根治是非常有效的。包括口腔的、咽喉的肿瘤。
光动力治疗涉及使用一种光敏剂，常为静脉注射。这种光敏剂能相对选择地集中在肿瘤细胞内，然后由特殊波长的光(常常是激光)所激活。通过一系列机制，包括：肿瘤血管闭塞和氧基产物的生成，导致肿瘤的坏死。和常规的手术、放疗和化疗的方法比较，光动力治疗的好处是它具有选择性地破坏肿瘤，而不伤及正常组织。这种好处对于头颈部肿瘤的重要性在于减少其正常组织的损失所导致的功能障碍。
光动力治疗最初被用于头颈部肿瘤患者，主要是缓解那些不治的，或对常规治疗无效的晚期肿瘤。其效果较为局限。而对于早期头颈部肿瘤采用光动力治疗则被认为是更为可靠的。本文对65例早期和复发的头颈部肿瘤进行了光动力治疗的研究。
材料和方法
从1990年2月起，对65例各种病理的上呼吸道和上消化道的肿瘤患者进行了光动力治疗。共分成7组：晚期肿瘤的姑息治疗组；局部的早期肿瘤(原位癌、T1和T2)对于常规的放疗和
手术失败的；T2和T3拒绝或失效于常规治疗的；卡波氏肉瘤；原发或转移性皮肤肿瘤；复发的青少年喉、气管、支气管乳头状瘤而不能用常规治疗控制的；头颈部侵润性肿瘤手术切除并行木中辅助光动力治疗后复发的患者。
男女病例比为45：20，年龄从2岁到88岁不等。肿瘤位于头颈部不同的位置(见表1)。所有患者的治疗均按照FDA批准的特殊方案进行。治疗的评估包括：病史、体检、内窥镜检查(包括肿瘤的分布和活检)、常规实验室的检查及影像学检查。
Photofrin每公斤体重2mg，在门诊给予静脉注射，（至少5分钟）注射48小时后患者开始用波长为630nm的激光治疗，激光采用400symbol230\“MSLineDraw”\s12／J}m融合的二氧化硅光纤维投照组织。一种显微透镜被用于所有的肿瘤治疗，深度不超过3mm。此种治疗的剂量速率在口腔、鼻咽和皮肤为50-75J/cm2和150mW/m2，而在喉为80J/m2和150mW/m2。对于深度超过3mm的肿瘤，在局麻下用一个18号针将一个长度为0.5-1.
5cm的圆柱状散射装置放入肿瘤内，这些治疗用剂量速率为100J/cm2和400mW/cm2进行。对于气管和支气管的治疗，用内窥镜将长度为1.5-3.0cm的圆柱状散射装置放入，治疗的剂量速率为100-200J/cmz和400mW/cm2。辅助性木中光动力治疗常在肿瘤切除后进行，其范围包括整个手术切除部位。使用显微纤维透镜，其剂量速率为50J/cm‘和150mW/cm2。除了喉或气管、主支气管肿瘤，所有的治疗都在门诊局麻下进行。而对于全麻下用内窥镜治疗的患者，在治疗后需在医院观察24小时，了解有无气道阻塞的征象。而木中辅助光动力治疗由于手术后的过程，所以常常是需要留在医院的。
完成治疗后，每个患者都需静脉给予一次剂量的地塞米松以减轻组织的水肿。并带止痛药出院。嘱患者避免日光照射30天。在第1周、第1个月及以后每月一次评估肿瘤缓解情况。在治疗后1个月，在治疗区域行多处活检来评价组织病理学缓解情况。
结果
4例用光动力治疗作为姑息治疗的晚期头颈部肿瘤，都是=4\*RomanIV期鳞癌。尽管治疗后均获得了部分缓解，但在治疗后1—3月内，肿瘤又有生长。在治疗过程中没有明显的副作用，没有致命的出血发生。在治疗过程中疼痛有一定程度的控制。
5例T2和T3的复发或初治的肿瘤患者，采用根治性的治疗，所有患者都采用了圆柱形散射装置和显微突镜的治疗，以使激光能投照到整个肿瘤部位。所有患者都获得了完全缓解。l例患者在光动力治疗后维持了31个月的无病生存状况。而另外4例在治疗的三个月内出现了局部复发，其中2例是在粘膜下的复发。
24例喉部肿瘤用光动力进行根治性治疗，14例T1的声带磷状细胞癌为初诊或者放疗失败后经单个显微突镜的光动力治疗。在追随的56个月内(平均24个月)，所有患者都获得了病理上的完全缓解。6例为原位癌，严重不典型增生，和复发的粘膜斑病的患者，治疗后追随36个月(平均25个月)均获得完全缓解。2例T2的肿瘤经放疗失败，在经光动力治疗后，其中1例获得了完全缓解，并维持这种状况直到他5个月后死亡。1例T3的喉癌在经显微突镜和圆柱形散射装置治疗后获得了临床完全缓解。不幸的是此患者死于光动力治疗5周后的非相关原因。1例T4的喉癌被持续的治疗前连合处的疾病，并没有出现气道的损伤，并且经治疗后的疼痛及不舒服都能用口服止痛药所控制。所有患者在治疗后都立即出现一个过度喘息的状况，持续约2周。在治疗4周后，这种呼吸声音都无一例外甚至较治疗前更有改善。
14例口腔＼鼻内、鼻咽肿瘤患者治疗后，7例是舌和口内的Tl鳞状细胞癌，其中l例是复发的Tl的鼻腔的肿瘤。l例是复发的鼻咽腺癌，2例是口腔的粘膜的斑病和非典型增生。所有患者在经历了一次光动力治疗后获得了病理上的完全缓解。追随42个月(平均21个月)，1例复发性粘膜的斑病的患者在12个月后复发。1例复发的T1的口内的T1鳞状细胞癌复发于光动力治疗后8个月。1例舌和下颌分别为T1的肿瘤在光动力治疗2月后出现局部转移。
对3例用外科和放疗治疗失败的鼻咽粘膜黑色素瘤的患者的治疗，都获得了病理上的完全缓解。但其中1例加做了用圆柱状散射装置的第二次治疗。1例虽死于光动力治疗后的远处转移，但无局部复发。另2例不含黑色素的黑色素瘤分别维持了11和12个月的局部无病状态，但出现了光动力治疗区域外的复发并接受了进一步的外科治疗。
2例硬软腭的广泛的卡波氏肉瘤的患者经治疗后，其中1例硬软腭扁平疾病的患者治疗后开始获得了病理上的完全缓解。4个月后肿瘤复发于治疗野的边缘。接着的第二次治疗使患者在12个月内维持了一个无病状态，以后失去了追踪。此患者在治疗时的CD4是209，而另1例治疗时的CD4水平是2的腭的结节状病变患者，治疗后无效。
5例严重的无法控制的喉或喉气管、支气管乳头状瘤的患者对先前的任何治疗都是失败的，也进行了光动力治疗。所有的患者都进行了喉部的治疗，其中2例又进行了气管和支气管的治疗。所有患者在治疗后1个月获得了完全缓解，但在光动力治疗6个月内都复发了，1例患者最后出现了主支气管的狭窄。
3例皮肤癌的患者进行了光动力治疗，1例是耳部的鳞状细胞癌被行光动力治疗，得到了完全缓解并保留了耳部。第2例是转移性乳腺癌已转移到头皮和腮腺，经用圆柱状植入装置和显微突镜的光动力治疗，达到了完全缓解，并治疗后追随16个月无复发。第3例胸壁的转移性黑色素瘤经光动力治疗后获得完全缓解并在6个月内无复发。
5例头颈部的复发性侵润性鳞状细胞癌，治疗前已经外科\放射、化疗治疗失败的患者，所有患者都有技术上可切除的大的肿瘤。在肿瘤完全切除以后，在切除部进行木中的光动力治疗及外科手术的修复重建。追随24个月，只有l例患者在光动力治疗野外疾病出现了复发。
2例患者出现明显的阳光过敏反应并发脸部水肿。这种情况经服用5天激素后缓解。在所有的患者，治疗区域最大程度的坏死发生于激光治疗后7天，而完全愈合在治疗后4周。疼痛的程度是不一样的，一些患者仅有轻度疼痛，而另外一些疼痛则比较严重。在所有病例，无论如何，疼痛是可以用口服止痛药控制的。这种疼痛在治疗的2—3周内缓解。
讨论
光动力治疗头颈部肿瘤激起了研究者的极大兴趣。无论怎样，到现在为止的资料来看，只有为数不多的相同病理学的\相同分期的和相同部位的肿瘤进入临床试验。
另外在光动力治疗上还没有一个统一的标准模式包括药物剂量、光投递系统和光放射剂量测定法。因此，即使在文献中已出现的一些有限的试验去比较和评价光动力的有效性也是困难的。
现在的研究表明光动力治疗对于特殊解剖部位的头颈部肿瘤治疗是有效的，尤其是喉的原位癌和T1的肿瘤是有效的。而光动力治疗对这些部位的成功可以被认为对那些放疗无效的喉癌及原位癌可能是一种合适的治疗方法。至于光动力治疗对于这些肿瘤是否应该作为首选的治疗方法要取决于有对照的临床试验。
光动力治疗对于喉的T2和T3的肿瘤的治疗可能是有益的。1例T2的肿瘤患者就是在放疗失败以后用光动力治疗获得完全缓解的。不幸的是在研究中的1例喉的T3的肿瘤在光动力治疗后4周死于其它非相关的原因。因此肿瘤的客观反应不能完整的评价。所以光动力治疗对喉的T2、T3的肿瘤的使用将，取决于进一步的研究以最终决定光动力治疗对于这些相对广泛的肿瘤治疗的效果。
光动力治疗对于口腔的原位癌和T1肿瘤也是有效的，包括腭、口内和咽后壁的肿瘤。而对于舌下和咽部较深侵润的肿瘤的成功治疗比较少。这大概是由于这些部位肿瘤侵犯更广和对于激光投照到这些肿瘤部位的局限性所致。在治疗下咽部的肿瘤时需要注意的是随着肿瘤坏死，咽穿孔和颈动脉损伤的可能性。同样在治疗舌和下咽部肿瘤时，由于限制性因素使肿瘤不能全部暴露于激光内，所以常是困难的，结果可以导致仅是部分肿瘤坏死。
在治疗复发的粘膜黑色素瘤上是成功的。这可被认为这种治疗可能对于这种对其他治疗效果不好的肿瘤是一种好的选择。而更多病例的研究将需要证实这些最初的结果。
而对于严重的复发的喉一气管乳头状疾病的治疗的早期结果是相当不错。尽管其较常规治疗乳头状疾病的复发时间延长了三倍，但所有患者在光动力治疗6个月内仍然都复发了。这种结果加之其危险性不足以具充分说服力对喉一气管乳头状疾病使用光动力治疗。
对于头颈部复发的侵润性肿瘤的辅助性木中，使用光动力治疗在一些资料中已显示了其作用。由于这些患者有非常高的复发率，所以辅助性木中使用光动力治疗。由于在保留正常组织结构时提供了肿瘤的切除标本的阴性边缘，故可能改善其治愈率。
光动力治疗对于治疗头颈部的早期肿瘤是一种好的方法。光动力治疗在头颈部肿瘤治疗方面的应用前景在于其治疗早期头颈部肿瘤的效果和作为T3、T4头颈部和颅底部肿瘤切除边缘的木中辅助治疗。为了评价其治疗不同区域的头颈部肿瘤的效应，进一步的标准化对比研究是需要的。另外，发展新的、更多的肿瘤特异光敏剂和光投照系统，将改善治疗的效果。现在的研究表明光动力治疗对于特殊部位的头颈部肿瘤的治疗是一种有效的方法。
八、光动力疗法在脑外科的应用
恶性脑瘤的光动力治疗
PAULJ.MULLER，BRIANC.WILSON
加拿大神经外科医生
DivisionOfNem'osurgery，DepartmentofSurgery，Stmichael’SHospital，UniversitgOfToronto，Toronto，CanadaandDepartmentOfmedicalphysics，OntarioCancerFoundation，andmemasterUniversityHamiltonCanada.
摘要
术内PDT用于50例恶性幕上瘤瘤患者的经验已有报告.在33例中，肿瘤可复发；在45例病人中，肿瘤为脑神经胶质瘤；5例为孤立的脑转移瘤。患者包括29名男性，17名女性，年龄从17岁—73岁(平均48岁)。所有病人术前18-24小时都服用了血卟啉衍生物(HPD)或双血卟啉醚(DHE)。由作者设计的光源设备被连接到氩离子泵浦染料激光上，释放630nm的光照射肿瘤腔，进行肿瘤的根本切除或束引流。所释放的全部光的能量为440J-3888J，光能量的密度为8—175J／cm2。在8例病人中，一条光纤被用来释放间质内照射，作为对腔内照射的补充。额外的光量为60-945J／cm2。
由于在肿瘤切除腔内有血淤积，导致2例术后死亡。有3例病人的神经功能在术后受到损伤，且没有得到恢复。在一些病例中，术后发现了脑水肿，其中2例病人需要进行第二次颅骨切开术(两例的组织学检查均显示残余肿瘤有出血坏死)。4例病人出现伤口感染；其中2例需要手术治疗。4例病人中有2例轻偏瘫患者，出现深度静脉血栓且需要抗凝血剂治疗。光敏剂的使用没有导致不良的系统反应，只有3例皮肤敏感反应。
随访1-30个月，在45例患有神经胶质瘤的病人组中，PDT到死亡的间隔中，每一观察年的死亡率为0.92％。在初诊到死亡的间隔中，每一观察年的死亡率为0.41％；一般存活时间为8.6个月，1—2年保险统计存活率分别为32％-18％。
在12例病人有全面CT扫描反应，这些病人易有肿瘤，因此肿瘤可得到全部或几乎全部的光照。这组病人的一般存活时间为17.1个月，1-2年保险统计存活率分别为62％-38％。在没有完全反应的33例中，一般存活时间为6.5个月，1—2年保险统计存活率分别为22％-11％。
光动力治疗可被用于恶性脑肿瘤，风险可接受。良好的反应与照射肿瘤的足够光量有关。卟啉光敏剂的半选择吸收性已在动物实验和人体脑肿瘤手术中体现出来。在一些实验鼠脑肿瘤模体中，PDT对肿瘤细胞的细胞毒性已得到显示。体外实验也证明，人体脑肿瘤移出物对PDT敏感。
介绍
尽管在手术，放射治疗和化疗中取得了一些进展，但是原发性脑肿瘤的预后仍十分差。由于肿瘤在脑的局部作用而导致发病率和死亡率，因此，提高局部的控制可延长存活时间。光动力治疗(PDT)是一种局部疗法，具体而言是将肿瘤组织暴露于一定波长的可见光的照射下，以激活照射前进入体内的光敏剂。
理论上，光敏剂无系统毒性，只被恶性肿瘤组织吸收并保留。光敏剂吸收一定波长的光，且有效地毁灭恶性组织。血卟啉衍生物(HPD)是一种血卟啉(HP)的酸化产物，双血卟啉醚(DHE)是纯度更高的HPD。HPD和DHE是应用最广的光致敏物；且被广泛验证。
卟啉光敏剂的半选择吸收性已在动物实验和人体脑肿瘤手术中体现出来。在一些实验鼠脑肿瘤模体中，PDT对肿瘤细胞的细胞毒性已得到显示。体外实验也证明，人体脑肿瘤移出物对PDT敏感。
PDT用于治疗脑肿瘤的实验越来越多。一些临床研究及他们的最新成果已被报道。这里我们报道50例恶性幕上瘤患者的术内PDT治疗。
材料和方法
病人群体
事前已得到同意，且根据经多伦多大学的道德审查委员会和多伦多圣迈克医院批准的决议，45位患有原发性恶性幕上脑肿瘤的病人和5位患有单发性脑转移瘤的病人进行PDT治疗。病人的特征和光量特征见第一表。
表1：病人和治疗特征
所有
GBM
非GBM
转移性脑肿瘤
数量
50
23
22
5
平均年龄
43(17-73)
48
45
61
平均卡尔诺夫健康分数
73(40-100)
7l
75
70
男性／女性
29／21
13／10
13／g
3／2
新发病／复发
33／17
9／14
8／14
0／5
一般能量
1440
1080
1650
2025(J)
一般能量密度
27
24
37
61(J／crn2)
其中，22位病人患有多形性恶性胶质瘤(GBM)，18位患有恶性星形细胞瘤，2位患有恶性室管膜细胞瘤，和3位分别患有原发性神经外胚层肿瘤(PNET)，恶性混合性神经胶质瘤及恶性脑(脊)膜瘤。为了评定之便，患有GBM和PNET的病人分在一组，称GBM组，其他患有原发性肿瘤的病人被分在非GBM恶性神经胶质瘤组。病人包括29名男性和21名女性，年龄从17岁到73岁(平均年龄48岁），整组术前的卡尔诺夫斯基健康分数为40-100(平均73)。
45位患有原发性肿瘤的病人中，有28人在接受手术治疗和放射疗法后肿瘤复发；在这些病人中使用PDT，以作为手术缓解；在17位病人中，PDT作为主要的治疗手段而使用，在进行PDT后1—3周使用放射疗法。5例转移性脑肿瘤在接受放射疗法后都复发了，在所有病例中，5-6周内所使用的放射量均为5000-5500cGy，无论放射疗法是在PDT之前还是之后，只除了在复发和进行PDT一年前接受超分放射的患者.
光致敏物
这一系列的8名患者首先接受了由纽约PHOTOPHRININC.提供的HPD。接下来的24名患者接受了由新泽西PHOTOPHRIN医疗学院提供的DHE。剩下的l8名患者接受了由安大略癌症基金会的DrJ.Kennedy给予的HPD，或接受了由英国哥伦比亚Quadralogics技术学院提供的DHE。光敏剂加入5％葡萄糖盐水中静脉注射，10分钟内完成：首先进行的8例中，剂量约为5mg／kg；在接下来的所有病例中，剂量都约为2mg／kg。每位病人是在术内光照之前18-24小时服用了光敏剂。服用了光敏剂后7天内，病人被告知要避免直接或间接的阳光照射。
手术治疗和光照：
注射光敏剂18-24小时后，病人被抬到手术室，将要进行一次最大限度的肿瘤切除术，或进行相应的囊引流程序：使用一个与7.5W氩染气泵连接的可扩充的气囊对手术所造成的肿瘤空腔进行光照。
有关气囊，简而言之，它包括一个穿过3个导管的金属圆筒：一个中央导管和两个侧导管。中央导管用来引导单束光纤(内直径为400um，外直径为800um，口径为0.4)，它被连接在激光器上。光纤的末端被劈开，以使光线作为指向前方的光锥出现在空气中，为了将光锥转变为单一球形放射，光纤通过圆筒进入可扩充的气囊。用一种已被证明为理想的光线传播介质的1：1000无菌Nutraliped或Intraliped(魁北克医药(加拿大)公司)稀释液来通过侧导管扩充气囊。将气囊扩充到可恰好填满肿瘤空腔，在经选择的病例中，该仪器可被用于人体脑部穿入630mn光线。
光量:
在每个病例中，激光器被调到波长630nm；波长是通过一个26-6270Hatridge反转分光镜来碗定的。光纤的输出由放射量测定器或光度计(Photodyne样品88XLA，样品350传感器接头)来测定：光纤顶端的能量为0.175-1.000W。所释放的全部光能量为440-3888J；在仪器表面测定的光能量密度为8-175J/cm2，。在这种程度的能量作用下，没有发生组织受热象。有8例病人除了接受空腔照明外，还接受微纤维的间质光照明，微纤维所释放的能量
114-675J，光量为60-945J／cm2。
术后治疗：
所有病人在神经外科的ICU接受至少72小时的术后治疗。所有进行PDT的患者的术后3-5天都要服用地塞米松8mgq6h，之后，剂量减少；服用苯妥英100mgq8h；在此之后，人需进行定期神经检查和CT扫描。
结果
光动力治疗的并发症(全部系列)
有2例术后死亡；是由大面积肿瘤切除后造成的空腔内血的淤积导致的。有3例病人在术后神经功能受到损伤，而且不能恢复。在术前有轻偏瘫的病人接受了几乎彻底的大体积复发性肿瘤块的切除，尽管术后有大量脑水肿，但是没有采取进一步的手术治疗。其他5位病人有暂时性术后神经损伤。其中2例需要立即进行再手术，以治疗仅次于脑水肿的颅内高压。在第二次颅骨切开术时所切除的脑组织和残留的肿瘤组织，组织学检验为出血坏死。
5位病人出现伤口感染；其中2人需要接受手术引流和取出感染的骨片；另外2人只需接受抗生素治疗，因为他们的感染只是表面的。4位病人，其中2人为轻偏瘫，出现深度静脉栓塞，需要接受抗凝血剂治疗。其中l位病人在接受放射治疗时，死干肺栓塞。
服用卟啉光敏剂没有不良的系统反应。2位病人在受到日晒后，表现出轻度红斑。1位病人接受了静脉内注射DHE，在注射后8天暴露于低强度室内光，出现局部二度烧伤。
CT肿瘤反应(恶性神经胶质瘤)
所有病人在术后接受CT检查时都发生了变化，这可归因于手术和/或PDT。然而，在45例原发性肿瘤患者中，12人在CT扫描时发现肿瘤消失，在这组中，有5位病人没有接受任何PDT后的放射疗法或化疗，而且减少服用或停用类固醇：在另外4位病人中，原有肿瘤的面积保持不变或减少；而在远离治疗部位的也方出现肿瘤。我们得出的结论是PDT与反应的相关率为35％。
肿瘤反应明显的病例中，肿瘤多为囊性的或体积小。可推测，光照对体积大且坚硬的肿瘤的作用是不完全的，因此表现出不完全的CT扫描反应。
木后的存活(恶性神经胶质瘤)
在PDT到死亡或前一次的定期复查之间，死亡率为每观察年0.92，在第一次手术到死亡或前一次定期复查之间，死亡率为每观察年0.41。3组病理肿瘤的死亡率见第2表。所计算的平均存活率，1年和2年的保险统计存活率；及每观察年的死亡率见分组的第3表。患有非GBM原发性神经胶质瘤，且具有较高的卡尔诺夫斯基健康分数和年纪较轻的病人比他们的病友存活时间要长。
患有新生肿瘤的病人接受了PDT后放射治疗；接受了PDT后，他们的平均存活时间比没有接受PDT后放射治疗的复发组成员要较长，他们的存活时间为2年。
患有原发性神经胶质瘤的病人平均接受光量为1400J。接受光量超过1400J和不足1400J的组成员在平均存活时间上，没有区别；然而，接受高光量的组中，存活时间为1年和2年的病人所占比例更高。另一方面，在非GBM组中，分别接受高光量和低光量的组成员之间存在着显著的区别。接受光量超过1500J的组成员的平均存活时间几乎为接受光量不足1500J的组成员的3倍。
12位患有原发性恶性脑肿瘤的病人接受了PDT治疗，而且有完全的CT扫描反应。这些病人的平均存活时间为17.1个月，存活时间为l—2年的病人分别占62％和38％。非完全CT反应者的平均存活时间为6.5个月，保险统计存活时间为1—2年的病人分别占22％和11，显而易见，完全CT扫描反应可解释成存活时间的延长。
讨论
在美国，神经系统的肿瘤占所有死亡原因的0.45％，约为所有因癌症致死的3％。在北美，原发性脑肿瘤占癌症的2-3％。在年龄超过20岁的人群中，原发性脑肿瘤是第六最常见的癌症死亡原因。星形细胞类型的恶性肿瘤（多形性恶性胶质瘤和恶性星形细胞瘤）是最常见的原发性脑肿瘤。这些肿瘤的预后极差，接受手术治疗和术后放疗的病人的平均存活时间不足1年，保险统计存活时间为2年的病人不到20％。
原发性恶性脑肿瘤由于对脑的局部作用而导致发病和死亡，因此，提高对局部的控制可延长存活时间。光动力治疗(PDT)是指将肿瘤组织暴露于一定波长的可见光的照射下，以激活光照前注射的光敏剂。在治疗这些高度致死的原发性脑肿瘤时，PDT看来是一种值得评估的局部疗法。
将PDT用于治疗脑肿瘤的实验是有限的。Perriaetal首先在治疗恶性脑肿瘤时使用了PDT；他们报告说，在共9例患者的系列治疗中没有出现因PDT引起的明显并发症。LawseLa1报告了使用PDT治疗复发性恶性脑肿瘤的第一期研究结果。光动力治疗没有导致神经并发症：McCullochetal报告了使用PDT治疗恶性星形细胞肿瘤和术后进行放射治疗的实验；9名患者中3人在治疗后存活了17-42个月。尽管他们没有注意到术后脑水肿的增加，并发症的发生率并不高：Laws和Wharen注意到在22名接受PDT的脑肿瘤患者中，3人出现伤口感染，2人出现暂时性脑水肿；Lawsetal随后注意到如果在PDT后治疗时可避免组织受热，那么脑水肿就不会出观了。Muller和Wilson报告了他们在8名患者中通过可扩充的气囊使用术内空腔照明的初步实验，没有出现术后死亡；Kayeetal报告了在23名脑肿瘤患者中应用的结果，结果表明，较高光量所导致的存活时间比较低光量长。他们没有发现脑水肿的增加，也没注意到明显的毒性作用。Kostronctal在用光照明前，使用术内局部HPD治疗一些肿瘤患者。
我们注意到尽管服用了类固醇，仍出现了脑水肿的增加和术后ICP的显著增加.在头24-36小时内，平均术后ICP是进行类似手术但没接受术内PDT的具体类似病理学的控制组的2倍。在2位病人中，出现仅次于脑水肿的术后衰竭，再次手术导致残留肿瘤的大量出血坏死。在应用光照时，使用气囊仪器没有导致局部组织的温度升高。
我们推测，脑水肿是由PDT使用早期的组织坏死导致的。组织坏死产物的同化作用导致了局部和远距离的水肿，因为这些产物通过神经纤维网进行扩散。看来，切除空腔的面积(也是光照的面积)和脑水肿的程度之间存在着一定的关系。光照的表面积越大，受到光动力作用的组织的体积就越大，组织可能坏死的面积就越大；使用气囊辐射器本身就可能由于充当了脑的牵开器而导致脑水肿；我们确实想通过气囊的精心放置而最低限度地减少这种压力作用。
在我们的病员中，17名患者刚被确诊，因此在进行了PDT之后，接受了放射治疗。我们没有发现PDT后与放射相关的并发症。在Kayeetal病员中，15名患者刚得到确诊，接受了PDT后的放射治疗，没有出现与放射相关的并发症。
Laws和Wharen注意到，在他们的系列中有9％的感染率。我们有8％的感染率，尽管只有2位病人需要手术治疗感染。这一感染率约为预计的4倍。这可能与光照手术时间的延长，所需术内仪器的增加，和经常受到损伤的组织有关(在我们的系列中，所有伤口和骨片的感染都发生在接受了手术和放射治疗的病人身上)。
我们在8名患者脑内进行630nm的光线透射(光线通过以毫米计算的距离时，所通过的光量减少为人射强度的37％)。对于不同病人以及同一病人不同的部位，透射深度均有显著的变化。然而在肿瘤中平均透射深度要比正常脑内深，脑，肿瘤侵入的脑和肿瘤本身的透射深度的中数(毫米)及标准偏差分别为1.5+-0.43，2.4+-1.2，和2.9+-1.5。脑、肿瘤侵入脑和肿瘤本身的透射深度的范围分别为1.2-2.2，0.8-4.9，和1.2-4.5毫米，尽管肿瘤坏死面可能为透射深度的3-4倍，但是与平均肿块重量超过30g的恶性神经胶质肿瘤的通常面积相比，坏死面相对而言要较小。组织相对短的光线透射限制了肿瘤组织的光照程度，可为我们失败的部分原因。
在我们的病员中，45名患者有原发性恶性幕上肿瘤，5名患者有单一脑转移瘤。在所有病例中，所使用的手术治疗方法都相似，但光量的使用有所不同。单一脑转移瘤，GBM和非GBM原发性神经胶质瘤的所观察到的死亡率分别为每观察年2.27，1.42和0.65，在第一表中总结了存活结果。在患有非GBM恶性神经胶质瘤的病人中，接受比平均光照射量多的一组要比接受低于平均量的组的存活时间长，而且具有完全PDT后CT扫描反应的病人比CT反应不完全的病人的存活时间长得多。
因为缺少预期的控制，所以有关PDT在治疗恶性脑肿瘤上的功效的结论尚不能作出。然而，可得到一些结果：
使用PDT治疗恶性脑肿瘤患者所冒的风险可以接受。PDT对治疗一些神经胶质瘤有效：CT扫描反应与存活时间的长短有关。看来，较高光量可提高存活时间。相对短的透射深度为一种限制因素。
讨论：
G.Jori：
许多神经胶质瘤都是高度侵入的肿瘤，而且边界不易确定。在这一联系上，PDT应该具有很大的潜力，因为光敏剂对脑肿瘤细胞的选择面很广，在手术切除肿瘤块后，大片面积可得到照射，由此可提高灭菌程度。这样可以使手术的进行更为谨慎。
P.Muller：我同意。然而，光线的透射仍是最大的障碍。也许，使用柱状光纤维会起作用。
F.X.Roux：由于神经胶质瘤几乎持续且在重要器官的侵入；PDT可能不能提供足够的照射和扩散，因此；研究PDT用于治疗体积小且位置深的神经胶质瘤比研究体积大的肿瘤可能要有意义得多。
P.Muller：体积小的肿瘤比体积大的肿瘤可能要容易治疗，但是他们也有侵入界限；最重要的方面似乎是肿瘤的几何形状。囊肿瘤看来是最适合的。
表2：病理学-分组，每观察年死亡
数量
从进行PDT开始
从第一次治疗开始
系列
50
1.00
0.41
非GBM
23
0.65
0.28
GBM
22
1.42
0.59
MET(转移肿瘤)
5
2.27
———
表3：原发性恶性神经胶质瘤患者的存活时间
分组
数量
平均
1年
2年
死亡／年
神经胶质瘤
45
8.6
32
18
0.92
GBM
23
6.8
22
0
1.49
非GBM
22
10.9
43
31
0.88
年龄<48
23
8.1
31
22
0.82
年龄>48
22
7.0
34
14
1.05
卡尔诺夫健康分数>75
22
9.1
41
29
0.61
卡尔诺夫健康分数<75
23
6.5
24
7
1.37
新确诊
28
9.9
38
21
0.72
复发
17
6.6
28
16
1.33
所用全部光量<1400
22
7.5
23
9
1.15
所用全部光量>1400
23
7.7
42
26
0.70
非GBM所用全部光量<1400
1l
6.6
27
27
0.76
所用全部光量>1400
11
18.0
59
36
0.42
CT完全反应
12
17.1
62
38
0.45
CT不完全反应
33
6.5
22
11
1.55
光敏素Photofrin光动力学治疗恶性脑胶质瘤
杨志林1，贝伟红2，柯以铨1，徐如祥(1第一军医大学珠江医院神经外科，广东广州510282；2珠海市拱北医院神经外科，广东珠海519020)
摘要：
目的探讨术中及术后对18例恶性脑胶质瘤患者实行Photofrin(光敏素)光动力学疗法的疗效。
方法于术前24h静滴血Photofrin，术中大体全切或尽可能多的切除肿瘤并且在残留瘤腔内激光照射，术后24h通过光纤追加照射一次。结果随访3～14月，16例病人仍处于影象学无瘤生存状态，1例明确复发，1例可疑复发。无术后
持久神经功能缺失和死亡。
结论光敏素Photofrin激光光动力学治疗脑胶质瘤能明显延长患者的无瘤生存期和改善生存质量，是一种治疗恶性脑胶质瘤的有效方法。
关键词：光动力学治疗；恶性脑胶质瘤；Photofrin
中图分类号：R739．41文献标识码：A文章编号：1671—8925(2003)01—023—02
恶性脑胶质瘤是最常见的脑肿瘤，具有侵润性生长、边界不清、质地与脑组织相似的特点，手术切除后复发率高，常规化、放疗副反应大，且效果不佳。但临床观察90％的复发在原发灶周围2cm之内，所以控制复发，延长生存期，改善生存质量，关键在于杀灭术后原发灶周围残留的肿瘤细胞。我科于2001年7月至2002年7月，对18例恶性脑胶质瘤患者术中及术后实行光敏素Photofrin激光光动力学局部治疗，显著控制了肿瘤复发，延长了无瘤生存期。
1临床资料与方法
1．1一般资料
本组病人男10例，女8例，年龄18~70岁，平均36岁。症状体征：偏瘫11例，失语1例，颅内压增高19例，恶心呕吐12例，癫痫发作5例。均曾接受手术和放、化疗治疗。1．2肿瘤位置额叶5例，颞叶9例，枕叶4例。1．3肿瘤病理性质星形细胞瘤Ⅱ－Ⅲ级5例，多形胶质母细胞瘤6例，少枝—星形混合胶质瘤Ⅱ－Ⅲ级5例。室管膜瘤2例。大小直径为3.5cm到7.0cm。
1．4材料和方法
光敏剂：Photofrin(AXCANPHARMAINC)。光动力治疗仪：630PDTLaser（DIOMED)。
术前24h静脉滴注光敏素1.5mg/kg体重，同时避日光照射4周。常规开颅，尽可能多的切除肿瘤，以显微镜下无残留肿瘤为限。测量瘤腔表面积，按50~100J／cm2确定照射剂量，计算照射时间：时间(S)=照射剂量(J／cm2)×面积(cm2)／功率(W)，每个病人所用总光量为4888J~11300J，平均8600J。术者戴防护眼镜，照射后光纤外套管留置于瘤腔，术后24h经外套管插入光纤再照射1次。常规关颅。
1．5随访技术后1、3、6、12月复查1次，以后每年复查1次。常规做头颅CT或MR检查。
2结果
所有病人注射光敏素后无不适感觉。术后除2例对侧肢体肌力较术前进一步下降外，无其他并发症发生。术后二次照射后，无神经损害加重表现。术后观察4周末见光敏毒性反应和皮肤色素加深表现。
18例病人到目前随访3~14月，平均7个月。所有病人均存活。1例术后3月、6月MR见肿瘤可疑复发，但增强范围逐渐缩小，1例术中额叶运动区残留肿瘤于术后3月复查见肿瘤增大，其余病人均于影象学下呈无瘤存活状态。
影像学复查特征主要表现为肿瘤腔囊性化、肿瘤周围组织雕刻样改变，无增强。见图1。
图1胶质瘤术前和光动力学治疗术后3月的MRI表现
3讨论
光动力学疗法(PDT)主要是利用光敏剂可选择性聚集于肿瘤组织并长时间滞留的特性，在有氧的情况下，经特定波长的可见光照射能激活光敏剂，选择性地杀死肿瘤细胞，达到治疗的目的。PDT的激光本身是可见光，能量小，光本身对细胞没有直接杀伤作用，只有聚集了光敏剂的肿瘤细胞才对所用激光敏感，光动力学治疗是安全的。
国外对PDT治疗胶质瘤进行了广泛的实验和临床研究[1]。随着光敏剂的改进和更新换代，以及光源的开发和光照时间与剂量的研究标准化，光动力学治疗的临床价值逐渐被人们所接受[2-5]。光动力学治疗用于胶质瘤治疗的临床实验研究已有一些初步结果。国内国外资料均展现了良好前景[6,7]。
我们对18例脑胶质瘤患者手术中及术后应用新一代光敏剂Photofrin进行光动力学疗法，围手术期和手术后随访期间未见与光动力学治疗相关的并发症发生。经过随访研究，在肿瘤尽可能切除彻底的情况下，光动力学疗法能有效杀死瘤周侵润于正常脑组织中的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长复发，改善生存质量，是一种可供选择的辅助手术治疗恶性脑胶质瘤的有效方法。从治疗后随访的影象学上瘤腔呈虫蛀或雕刻样改变来看，光动力学治疗对肿瘤的选择性是存在的。由于Photofrin运用的是630nm的光波，组织穿透力不超过20mm，所以手术尽可能“全切”肿瘤对光动力学治疗的效果是非常重要的。本组1例病人术中明确残留肿瘤于额叶，术后复发正是位于残留部位，而其他部位呈不增强的囊性改变。术后这种不增强的囊或雕刻样改变，与末进行光动力学治疗病人术后瘤腔内多囊性或多处不规则增强形成鲜明对比。术后复查末见明确的瘤周正常脑组织的水肿和坏死，也末见进一步的神经功能缺失。一般认为，光动力学治疗除直接引起肿瘤细胞的杀伤作用外，也引起照射部位肿瘤血管的闭塞，切断肿瘤的营养。最近研究表明，光动力学治疗能明显激发宿主对肿瘤细胞的抗肿瘤免疫反应，可激发一系列免疫因子的产生和淋巴细胞在肿瘤中的侵润，具有明确的肿瘤疫苗效果[8,9]。随着光敏剂特异性的改进和投放系统的完善，具有更长发射波波长的光敏剂的问世，对胶质瘤这种极少远处转移、主要在局部复发的肿瘤来讲，光动力学治疗应是一种理想的手术辅助治疗措施。
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