食管癌光动力治疗的临床试验报告
QLT公司提供资料
一、概况
在食管癌病人中进行了两项关键性的多中心研究，采用PHOTOFRIN?的PDT疗法治疗食管部分梗阻和完全梗阻的2组病例，以证明这一疗法对于减轻梗阻和缓解吞咽困难的有效性和安全性。完成的第三项研究，是为食管部分梗阻又不适于Nd:YAG激光治疗的病人缓解吞咽困难的一项多中心临床四期研究。
P19号研究是一项多中心、开放式、比较性、随机的三期研究，采用正在研究的PHOTOFRIN?的PDT疗法与传统的Nd:YAG激光热消融法，为食管部分梗阻的病人减轻梗阻和缓解吞咽困难，分析比较两种治疗方法的安全性和疗效。此项研究在北美24家单位进行，共包括236名患者，其中218名接受了治疗。P20号研究是一项多中心、单向（singlearm）的三期临床研究，评价PHOTOFRIN?—PDT疗法为完全性梗阻的食管癌病人缓解吞咽困难的安全性和疗效。
根据定义，完全性吞咽困难是指这些病人甚至连自己的唾液也不能下咽，生活质量非常差。现有减轻梗阻的诸多治疗方法都已不能用于这些病人。Nd:YaG激光治疗为了防止食管穿孔，需要从病变的远端向近端方向（反向）进行照光，对于导丝无法通过病变的病例不应采用这种治疗（33）。任何一种治疗方法，只要能使吞咽困难稍有减轻,也会大大地改善这些患者的生活质量。这项研究由北美8个中心完成，治疗病人17例（共包括19名患者）。
两项研究是在1988年至1992年根据当时有效的临床操作规范进行的。第三项研究，PHOECIOI号研究，是一项多中心、单向（singlearm）的四期临床研究，采用PHOTOFRIN?的PDT疗法，治疗不适于Nd:YaG激光疗法的、不完全梗阻食管癌引起的吞咽困难。这项研究是由北美27个中心在1999-2000年期间根据有效的临床规范GCP完成的,治疗病人100例（共包括105例）。
二、疗效
所有这些研究都有两个重要的临床目的，一是缓解吞咽困难，用吞咽困难的级数变化来衡量，另一个是减轻梗阻，是由客观的肿瘤反应来衡量的。患者心目中最迫切期盼的目的是减轻吞咽困难，通常是与客观的肿瘤反应相一致的。客观肿瘤反应是治疗活动和内腔畅通的最直接的证明，大体上适用物理学法则，食管管腔较大，患者能比较舒适有效地吞咽较多的食物。但有些患者虽然有客观肿瘤反应，但是吞咽困难仍然存在，这通常是由于其它因素如运动障碍，食管壁僵硬或者外部肿瘤压迫所致。
吞咽困难分为下列五级：
1级：正常
2级：可以下咽半固体
3级：可以下咽流食
4级：下咽流质有困难
5级：不能吞咽唾液客观肿瘤反应通过内窥镜评定：完全反应（肉眼无肿瘤）、部分反应（管腔增大50%）、病情稳定或病情发展。
本项三期研究中，主持者的其它疗效评价包括：缓解失效的时间、治疗失败的时间、存活时间,、卡尔诺夫斯基功能分级的变化及体重。基于以下原因，这些衡量指标对于评价治疗方法的反应并不很适用：食管癌患者的预后大多很差，还常因疾病而伴发各种其他问题，这就很难准确判断什么时候缓解失效了。而且，主持者定义的治疗失败的原因中包括非局部的原因，如健康状况恶化或任何原因引起的死亡。因此对这种局部治疗获得的缓解时间进行的评价是有问题的。缓解失败时间的分析虽然将注意力集中在失败的局部原因，仍收到太多其他审查观察的影响。
在P19号研究中，Nd:YaG激光治疗是按照标准临床规范和医生判断为缓解症状所需要的时间来进行的。随机分组接受PDT治疗患者，根据”产品特性摘要”中推荐的安排了进行的。从研究设计的观点来看，Nd:YaG治疗中可以无限制地多次使用，而PDT方法是限定的一次注射、两次光照。
236名局部梗阻的食道癌患者随机分配到P19号研究，其中218名分别随机分配到PDT或Nd:YaG组。110名患者接受PDT治疗，108名患者接受Nd:YaG治疗。19名患有完全梗阻的患者参加了P20号研究，其中17名患者接受了PDT治疗。这些患者的人口统计资料具有食管癌一般人群的代表性，在PDT和Nd:YaG两组中是相似的。患者中大部分是60岁以上的男性白人，KPS中位值为80，两组中都有半数的患者以前接受过食管癌治疗，他们中50%患有腺癌,50%患有鳞状细胞癌，P20号研究中的中位肿瘤长度略长。
疗效评价是在“治疗意向”的基础上进行的，这可能是一种最保守的办法，因为没有经过治疗的患者被认为是治疗失败。重点放在第一个疗程治疗的结果上，这样可以避免在以后的疗程中选择患者时出现的偏畸。而且，研究报告中只列出第一个星期和第一个月头两次的资料。这样做是合适的，因为这次治疗以后，多数患者或者会中止研究或者进入第二个疗程的治疗。
在P19号研究中，随机分配接受任何一种治疗的患者，与治疗前的吞咽困难基数值相比，均出现约3/4级的的明显改善，如表1所示。这种改善对患者来说都有很大的临床意义，以前只能吞咽液体（3级）的，全部都能吞咽半流体，有的还能吞咽一些固体（2级）。在接受治疗一周后，PDT治疗组中44%（52/118）的患者和Nd:YaG治疗组中有48%(57/118)的患者的吞咽困难级数都降低了一级甚至更多。特别值得指出的是这些有着良好反应的患者中，约一半的患者吞咽困难级别降低了2级或更多，或恢复了正常进食。在治疗后1个月，PDT治疗组中35%（41/118）的病例的吞咽困难至少改善1级，Nd:YAG治疗组中为29%（34/118）（原文如此—译者注）。同样，这些病人中约有一半的吞咽困难改善了2级或2级以上。在2次随访中,近1/4的患者没有任何变化，这种情况说明这种疾病的进行性特点。
cCR是指完全反应
PR部分反应
d与Nd:YaG相比P>0.05
在P20号研究中，患者的吞咽困难级别有显著改善,平均达1.5级（表1），这对于患者来说是一个重要的进步，因为他们原来连唾液都吞不下（基数级别为5级），治疗后平均都能顺利吞咽流质（3级）。一星期后,63%(12/19)的患者的吞咽困难都出现1级或1级以上的改善。P20号研究中,患者有7人（58%）出现改善2级或更多，一个月后,42%(8/19)的患者的吞咽困难得到改善，其中一半的患者下降2级或更多。
根据初始吞咽困难级别的分析资料提示一种趋势，患者初始吞咽困难级别高的，PDT和YAG治疗后改善都比较好，因此，梗阻最严重的患者都能从这二种治疗方法中获益。吞咽困难的改善情况也能通过内窥镜观察的肿瘤反应得到反映。治疗一周后，PDT治疗组中45%（53/118）的患者，Nd:YAG治疗组中40%（47/118）的患者都获得了完全（CR）或部分（PR）的肿瘤反应。治疗后一个月统计学分析，PDT治疗组患者（32%；38/118）的反应率高于Nd:YAG治疗组（20%；24/118）。
必须注意到，这些百分比是在“意向—治疗”分析的基础上进行的，因此受到失随病例的数据无法评估的影响很大，在这种保守的方法中，没有接受治疗的患者或失去评估的患者均视为对治疗无反应者。在第一个月，有近40~50%患者未能进行疗效评估：10%的患者没有接受治疗，25~35%的患者死亡或因其他原因中止观察，10%的患者未能适时评估。
这些数字反映了在这些临终人群中进行临床试验困难重重。项目主持人对肿瘤客观反应进行的评估分析，只分析接受了治疗的病例，其结果的代表性可能在临床上更加接近人们的期望。在一个月时，PDT治疗组的肿瘤反应率为56%，Nd:YAG组为42%。
在P20号研究中，治疗后1周，74%（14/19）的患者获得客观肿瘤反应（CR．或PR）。。治疗后1个月，还有32%的患者有反应，16%的有进步，对于其余的患者，因没有接受治疗（11%）、没有评价（16%）、死亡或因其它原因中止研究而未能进行评估。如果只考虑那些接受PDT治疗的患者，其一个月客观肿瘤反应为67%。
考虑到这种侵袭性极强的肿瘤潜在的迅速生长特性及每种治疗方法技术上的局限性，没有患者获得CR或PR是不足为奇的。值得注意的是，在两种治疗方式中，接受PDT治疗的患者中有12人在2个疗程后出现了完全反应，其中7人的病理学检查结果为阴性。其中4人保持完全反应达4个月或更长。而接受Nd:YAG治疗的患者中只有2例获得完全反应，一人的持续时间很短，另1例则于治疗6个月后才获得CR。与Nd:YAG治疗相比，PDT治疗的作用更为弥散，这种特性可能是PDT法在治疗平坦肿瘤时较易获得完全反应的原因。
有些非对照的临床研究报告，用PDT治疗小的或浅表的食管癌获得完全反应，且活检亦是阴性（28），我们的结论与他们的结果一致。Nd:YAG激光治疗中，为了避免穿孔，需要保持激光束的切线角度，所以对于平坦肿瘤的治疗效果较差。
为了确定可能影响疗效的预后因素，项目主持人进行了几个亚组分析。虽然依据有限的数据难以得出明确的结论，但是一定的趋向是明显的。PDT可能在治疗上段和下段的食管癌、长度不到
5cm或超过10cm的肿瘤以及以前接受过其他治疗的患者更为有效。这些结果与以往的文献报道相符。用Nd:YAG激光治疗上三分之一食管癌的困难在于在此部位很难操作光纤。在下三分之一部位的病变，由于食管—胃连结部的弯曲，患者的运动（心脏搏动、呼吸运动、吞咽收缩）使得Nd:YAG治疗很难进行。既往的治疗尤其是放疗，形成平坦、纤维性的肿瘤形态，使Nd:YAG治疗难以操作，因为Nd:YAG只能治疗肿瘤的腔内部分。
在P19号研究中，为使吞咽困难获得相同程度的缓解，每例患者接受的治疗次数在PDT法（平均2.1次）或Nd:YAG法（平均2.8次）是不同的，后者较前者几乎要多作一次治疗。这对于患者来说，是一个关系到生活质量的重要问题，因为每一次治疗都意味着要去医院，而且因为治疗中保持坐姿而需要在医院停留一整天，患者大多是年老体衰，不能自行前往医院，他们在前一天晚上就必须禁食，这样更加重他们的劳累衰弱。局部麻醉和坐位姿势常常引起恶性干呕，窥镜通过肿瘤往往引起疼痛。对于在世日子已经不多的患者，每次窥镜治疗都对他们的生活质量受到很大影响。
两种姑息治疗方法对于患者的存活期影响没有实质性的区别（PDT法123天，Nd:YAG法140天），患有完全梗阻的病人，中位存活时间为86天。
除完成传统的统计学分析研究外，项目主持人还从两组研究中选出了一个亚组31名接受了PDT疗法、治疗后副作用反应轻微（见疗效总体分析摘要）的病例进行分析。这些数据有助于理解这种治疗方法可能给一个患者带来何种程度的帮助。这31名患者的吞咽困难程度从初始的级别平均下降了2.2级，记录到平均持续时间为86天。更令人瞩目的是这组病例中有12人的吞咽困难程度从他们的初始级别降低了3或4级，8人于PDT治疗后获得完全反应，对于这些患者，PDT疗法收益显著，其安全性也可承受。
一项四期研究是针对研究者认为不能用Nd:YAG治疗的不完全性梗阻食管癌患者完成的。在这个ITT人群中，不能采用Nd:YAG激光治疗的原因是癌瘤长（45%）、肿瘤部位（43%）、粘膜下癌（24%）及肿瘤为狭窄弯曲成角（19%）。首要的目标是缓解吞咽困难。原先曾试图附带再观察2个客观指标，即肝功能异常患者的
药物动力学参数以及性别不同对药物动力学参数的影响，但是105名患者中只有5人愿意参与此项研究，只好放弃了。
共有105名患者报名，其中超过50%的病期属于第三期（12.4%）和第四期（44%）。至少有101名患者接受至少一次PHOTOFRIN?注射。计划随访期为6个月，但是大多数患者因接受其它治疗（43%）或死亡（32%）而未能完成随访。
经过两次连续的评估，38%的患者的吞咽困难级别在第22天时或之后都至少降低了1级。57%的患者在治疗后的随访期内任何一次评估都至少有降低1级的改善。这些数据表明，PHOTOFRIN?的PDT治疗可迅速、有效地缓解症状，这也正是食管癌患者的最大企盼。但近34%的患者的吞咽困难级别没有改变。
吞咽困难缓解的中位持续时间（首要目标）是63天，考虑到食管癌患者的预后不良（未经治疗的患者平均存活4个月），吞咽困难缓解的持续时间超过2个月就具有意义，在本项目中可评估组的病情发展到吞咽困难的中位时间为126天。
三、安全性
总体上看，两组研究中PDT治疗的副作用情况相似，因此下面的讨论将重点放在P19组的数据上，至对一些明显的例外情况才提及P20号研究。关于在健康志愿者中进行的药物动力学研究及因其结果而增加的安全警示的修改，以及第四期研究（开放的上市后研究）都将在本节的末尾加以讨论。
表2总结列出了P19、P20及PHOE01号研究的主要安全事项以及有特定临床意义的副作用事件。在P19号研究中，虽然PDT治疗组患者的副作用多于Nd:YAG组，但是两种治疗30天内患者死亡数或因副作用而退出研究的数目是相似的。
表2.
*与Nd:YAG激光治疗比较p＜0.05
a可能或肯定与治疗有关
?与PDT相比较p=0.06
两种治疗中，发生于30天以内的死亡中都有大约一半是由于病情加重所致。根据研究者判断，与PDT治疗相关的早期死亡（5%）高于Nd:YAG激光治疗（0%）。项目负责人关注治疗相关死亡的这种差异，请第三方对这些病例进行一次盲法的再评估。再评估的结果提示，早期的治疗相关死亡发生率是相等的，PDT组与Nd:YAG激光治疗组均为5%。有可能，研究者较倾向于将并发症引起的死亡归因于一种新的研究方法，而较少倾向归因于药物原因。下面所列病例的检查结果明显说明，两种治疗的危险性是相似的。这些病例将在安全性全面总结中详细叙述。
关于这些早期死亡有几点值得一提。在未经治疗的病人中，因病情加重而出现气管食管瘘的可高达15%。但在姑息治疗中若出现气管食管瘘，通常认为是治疗的并发症。在Nd:YAG激光治疗组中有2名患者出现了气管食管瘘，研究者将其考虑为治疗相关的事件。这2名病人在数周后死于肺炎和心肺并发症。其死亡似乎与最初的气管食管瘘有关。穿孔是一种急性事件，往往总是与器械操作相关。2名Nd:YAG激光治疗的病人在治疗中出现穿孔，数周后因病情进一步恶化而死亡。在Nd:YAG激光治疗中，可能因较大血管的开放但凝固不全而引起严重出血，本组有1例出现严重出血，虽获得缓解，不久后仍死亡，这一事件可能是与治疗相关的。PDT治疗组中因严重出血死亡的2名病人，可能是由于侵及较大血管的肿瘤组织崩析所致。死于肺／心疾病和充血性心力衰竭的2名病人，原先都有重病在身，其中1名有严重的黑肺病，另1名有冠心病和心肌梗塞历史。但因病人于PDT治疗后不久死亡，故而似感与治疗相关。
总之，综观这些早期死亡病例，PDT与Nd:YAG两组治疗的相关死亡率是相似的。从统计学的观点来看，在这些非盲法进行的研究工作中，最好是撇开研究者判断与治疗的相关性如何，分别就各种副作用事件的总发生率进行分析比较。任何包含了研究者评价的治疗相关关系都可能因其主观性而带有偏畸。所以，后面讨论时将就各种副作用事件的总发生率进行比较，而不是只比较评定为与治疗相关的病例。
在P19号研究中，报告PDT治疗组内发生的副作用事件（92%）明显多于Nd:YAG治疗组（82%）。报告因PHOTOFRIN?引起的全身反应只有便秘（23%）以及预料得到皮肤光敏反应（19%）。发热（33%）、胸膜渗出（28%）、呼吸机能不全（10%）及贫血（26%）也明显多见于PDT治疗组，可能是局部光动力作用的后果。除呼吸机能不全外，这些副作用事件都是轻度或中度的。PDT治疗的病人中只有3%的病人发生高热，均因感染所致。PDT治疗组内发生的胸膜渗出，84%的病例都是轻或中度，且大多（63%）无须处理。两组中发生致命严重贫血的情况是相似的，只是轻度（I级）加重的情况有所差异。进一步分析PDT治疗组发生贫血的原因，提示这一事件并非因为骨髓抑制而是由于肿瘤出血所致。肿瘤出血的时间较长，这与PDT后出现的肿瘤坏死比Nd;YAG激光烧灼效果较为缓慢是一致的。贫血伴发于长径超过10cm的较大肿瘤，剧烈的清创过程中也可发生活跃的出血。清创并非必要，因为残留的肿瘤坏死组织会从食管中自动脱落干净。有关贫血的这两种影响因素应当在产品特点摘要中提起注意。
两组中严重或特别严重（致命）的副作用事件是相似的（PDT组52%、Nd:YAG组45%）。经历过很严重副作用事件的byrf病例在PDT组中较多，但这一差异主要是由于呼吸机能不全（PDT组10%、Nd:YAG组1%）。呼吸机能不全的发作大多出现于激光照射后10天以后，且没有确定为预后因素。在P19号研究中，PDT治疗病例组内发作的11次呼吸机能不全，只有2次认为是与治疗相关的，在P20号研究中的3次发作均非治疗相关的。
Nd:YAG激光治疗组内发生的脑血管意外较多（PDT组1%、Nd:YAG组6%）。但正如PDT组内发生的呼吸机能不全，这些脑血管意外事件都没有考虑为与Nd:YAG激光治疗相关的，其中只有一次是治疗后紧接出现（2日以内）的。
食管穿孔因其可能产生纵隔炎和严重感染，是很严重往往有致命危险的事件。在病变引起食管部分梗阻的病人中，Nd:YAG激光治疗组出现穿孔的（7%）显著高于PDT组（1%）。P20号项目研究中的穿孔率更高（18%），反映出完全梗阻病人的治疗更为困难。我注意到这一高发生率。但综合分析所见，这些穿孔与PDT并无关联，而与PDT后数月相继的器械操作关系更为密切。一次穿孔出现于第二次疗程的116天，另一次事件发生于第38天。只有1次穿孔见于疗程的30天以内。所以我认为这一穿孔高发生率与PDT无关，为此感到欣慰。但这仍提示，在食管获得初步的通畅以后，试图进一步进行扩张时，应该小心谨慎。
综合分析各个病例的副作用事件，特别是那些时间上与治疗密切相关的事件，情况提示，可能是一种由PDT治疗引起的炎症反应，主要是出现于直接照射区域，但偶可扩大到一些邻近组织。考虑到食管水肿、胸痛、发热、胸膜渗出以及心房纤颤等特殊的事件都是一些炎症反应。心房纤颤在PDT组（8%a）和Nd:YAG治疗组（4%，不严重）均有发生。
实验室检查参数改变的评价提示，各治疗组的血液学、肾功能及肝功能试验结果都没有实质性的差异。
总而言之，就早期死亡、存活以及因副作用事件而中止的首要安全目标来看，两种治疗是相似的。从数量看，PDT治疗中出现的副作用事件多于Nd:YAG激光治疗，但从质量上看，这些副作用反应的差异，大多是临床上容易处理的轻度或中度反应所引起的。
为了满足对FDA批准后的承诺，在健康志愿者中进行了药物动力学（pharmacokinetic）研究，根据这项研究的结果，对于已批准的标签上关于光敏反应的安全提示作了修改。与前述肿瘤病人中记载的临床研究以及商业应用PHOTOFRIN?后的发生率（两者大致都约20%）不同，在本项研究中，所有的参加者（100%）都出现了皮肤光敏反应。正如研究报告中指出的，由于该项研究的人群（健康志愿者）不同的人口统计学差异，而可能与研究过程中和研究完成后的周围环境条件有关。
本项研究确定，应当切实加强防止皮肤光敏反应的保护措施，所以对PHOTOFRIN的标签作了修改，包括采用静脉注射PHOTOFRIN?治疗后须严格注意观察达到3个月。
第四期安全研究的结果，与P19号项目和P20号项目总体上的安全结果是一致的。本安全研究组内几乎所有的病例（95%）都出现副作用，76%的病例报告有相关的事件。这在病情进行性发展的食管癌病人，不会感到意外。相关的副作用事件大多轻或中等程度。报告的相关死亡和中止治疗分别为1%和0%，而P19号和P20号两项研究的综合结果则分别为7%和13%。
四期研究与P19号、P20号两项研究结果的明显不同在于出现吞咽困难较多（原9%，现21%）、恶心增加（原21%，现45%）、食管狭窄增多（原6%，现15%）及脱水（原6%，现28%），报告出现次数减少的副作用包括发热（原32%，现15%）、呼吸困难（原17%，现9%）、胸膜渗出（原28%，现4%）、肺炎（原17%，现7%）以及呼吸技能不全（原11%，
现0%）。
四、上市后的情况
PHOTOFRIN?已于1990年4月在日本、1995年10月在加拿大以及1996年9月在美国上市销售。从2000年10月至2001年6月，估计有1500名患者作了PHOTOFRIN?治疗。在此期间，文献中没有见到新的或不可预见的副作用的报道，也未见自发的报告。如前所述，AxcanPharma公司基于健康志愿者药物动力学研究的结果，已经对安全警示作了补充。有关PHOTOFRIN?从2000.10.20至2001.4.19的PSUR已经加进了本报告。
五、结论
5.1总体评述可以说，现行的产品说明摘要完全涵盖PHOTOFRIN?与照光剂量适用的治疗方式。所有潜在的副作用、所有已知的禁忌证、警告及注意事项都已经在适应证说明中列出。
5.2食管癌的适应证
5.2.1本产品的治疗依据为了缓解由于部分或完全梗阻性的食管恶性肿瘤引起的梗阻和姑息吞咽困难进行了PDT研究，所列出的安全和疗效数据，为在这一适应证中采用PHOTOFRIN?的PDT治疗提供了证明。
5.2.2疗效
以下所列各点证明疗效：
*与目前通用的Nd:YAG激光热消融去除肿块的方法相比较，PHOTOFRIN?的PDT治疗法减轻肿瘤所致的食管梗阻的能力与之相当或更好。
*PHOTOFRIN?的PDT治疗法缓解食管癌引起的吞咽困难的能力与Nd:YAG激光治疗法相当。
*为了获得相同的疗效，PDT法需要的内镜操作次数较少，从生活质量的观点来看，这一观察结果具有重要意义。
*病例亚组分析表明，对于食管癌病变位于食管上段或下段、病变长度＞10cm或＜5cm的病人，以及对于以往已经作过各种其他治疗的病人，PDT法可能优于Nd:YAG激光治疗法。
*PHOTOFRIN?的PDT法可使多数完全梗阻和5级吞咽困难的病人获得缓解，而因导丝无法通过肿瘤，无其他方法可选。
*对于患部分梗阻性食管癌又不能适用Nd:YAG激光治疗法的病人，还有三分之一以上的患者可用PHOTOFRIN?的PDT法改善吞咽困难约2个月。
5.2.2安全性
*从数量上进行比较，PDT法的副作用事件多于Nd:YAG激光治疗法。
*但从质量上看，PDT法出现的副作用事件大多轻微或中度，临床上容易处理。
*除Nd:YAG激光法相关的食管穿孔更多外，两种治疗方法出现严重的副作用事件是相同的。
*两种治疗方法进行比较，本项研究的首要安全目标（早期死亡率、总生存期及因副作用事件而中止治疗率）是相同的。
*光敏反应只出现于PDT治疗的病人，但多数表现程度较轻，无需治疗。
*在晚期食管癌病人中，PHOTOFRIN?的PDT疗法显示的安全情况可以承受。
5.2.3收益/危险
PDT治疗吞咽困难一个疗程获得的显著缓解与Nd:YAG激光法相同。PDT法可以显著减轻梗阻性的食管癌，效果优于Nd:YAG激光法。而为了获得相同的效果，Nd:YAG激光法需要的治疗操作次数多于PDT法。
四期研究显示，对于不适合Nd:YAG激光法的、部分梗阻性食管癌的病人，其收益/危险比与适用Nd:YAG激光法的病人相似，与完全梗阻性肿瘤的病人也是相似的。
Nd:YAG激光法是治疗食管癌的一种有效方法，但不是特异的，热消融过程中又需要对激光脉冲方向及其对组织的作用倍加小心。根据所用的能量水平，这种作用可从凝固到汽化不等，不分肿瘤组织还是正常组织。操作中必须特别小心防止食管穿孔。PHOTOFRIN?的PDT疗法是靠光化学反应，选择性地破坏肿瘤组织甚于正常组织，用起来简单得多，无需对不热的光束作精确瞄准。实际工作中，医生了除了手举内窥镜和保持光纤接近肿瘤，不用做其他的事情。食管完全梗阻、导丝无法通过肿瘤的病人，无法不冒食管穿孔的危险使用Nd:YAG激光法。本项目研究的资料提示，PHOTOFRIN?的PDT疗法可以获得姑息和有效治疗完全性的食管梗阻。
虽然没有进行典型的剂量／反应研究，目前所用的药物和照光剂量是安全有效的。PDT相关的毒性反应主要是局部的，通常限于紧邻照光的区域，有时则可到达邻近组织。这种局部或区域性的反应与PDT作用引起的炎症反应是一致的，表现为食管水肿、疼痛、胸膜渗出、发热及偶尔引发心房纤颤。需要指出PDT治疗中出现的呼吸机能不全和贫血有所增加，但经过分析，呼吸机能不全病例很少是PDT相关的，而贫血增加主要是因为与原初状态相比病情加重1级所致。报告因PDT而出现的全身反应只有皮肤光敏反应和便秘。至于其他的潜在的安全性问题，除Nd:YAG激光法引起食管穿孔这种严重的事件较多外，两种治疗方法中出现的情况是相似的。
为了姑息治疗食管部分或完全梗阻，PHOTOFRIN?的PDT疗法的效益／危险比与其他常规治疗方法比起来是可以接受的。这些临床试验清楚地证明，PHOTOFRIN?的PDT法能够安全有效地清除肿瘤，可以安全地用于其他方法治疗失败的病人，并可为更为损伤性的治疗提供一种替代性的疗法。为了达到姑息效果，特别有助于以下情况的治疗：
*很长的病变
*病变狭窄成角的肿瘤
*颈段食管的肿瘤
*食管—胃交界处的肿瘤
*平坦、浸润生长的肿瘤
*完全性食管梗阻（已无其他安全的治疗方法可选）
本疗法可以和其他治疗结合应用，如食管扩张、安放支架或Nd:YAG激光法去除肿瘤大块后再用本法治疗。
PDT可以有效地减小肿瘤，治疗表浅的食管癌有可能获得完全反应。文献中有不能手术的病人获得完全反应的几组报道（20-28）。今后，PHOTOFRIN?的PDT法可能为某些病人提供替代外科的治疗。
光动力治疗胰腺癌
SGBown,AZRogowaka,DEWhitelaw,WRLees,LBLovat,PRipley,LJones,PWyld,AGillams,AWRHatfield
刘蔚斓编译
背景：有些胰腺癌适合手术，有些对化疗有响应。PDT是在施用光敏剂后，光照使局部组织坏死。试验性研究发现，PDT使胰腺及周围正常组织良好耐受。
目的：PDT治疗胰腺癌的Ⅰ期实验。
病人：16个不能手术的胰腺癌病人（直径2.5-6cm），病灶位于胰头。所有病人有梗阻性黄疸，在进一步治疗前，由胆管内支撑术舒缓。
方法：静脉注射mTHPC（0.15mg/kg），三天后，在CT监控下，经皮埋置光纤，光照肿瘤部位。3人接受后续化疗。
结果：治疗后扫描发现，所有病人出现实质性的肿瘤坏死。在10天，16个病人中有14人出院。治疗前11人达到卡氏评分标准100分，10人在一个月里恢复到100分。有2人肿瘤已侵入胃十二指肠动脉的，出现明显的胃肠出血（不用手术即得到控制）。在往后阶段中，有3个病人十二指肠梗阻加深，可能与PDT治疗相关。无治疗导致的死亡个例。PDT后平均生存时间是9.5个月（从4-30个月）。30人中有7人（44%）在PDT后生存达到1年时间。
总结：PDT可导致胰腺癌坏死，发病率尚可，尽管对于肿瘤已侵入十二指肠或胃十二指肠动脉的病人需要更多照料。进一步研究着眼于评估PDT对疾病不同阶段的影响，单独治疗或辅助于化疗。
全球统计，因胰腺癌而导致的死亡在所有癌症死亡中排名前十位。在英国排第九位，并每年杀死6500条生命。一系列专门研究中心的数据表明，图像上看，有超过10%的病人可以进行手术切除，但经过众多病例的研究看，由手术切除而达到的治愈率只有2.6%那么低。而且就算切除后，平均生存时间只有12-18个月，低于10-20%的病人能生存到5年。根据经验，手术死亡率可降为0，尽管大多数情况下实践值为5%，而病例数不多时可得出10%的结果，但延长了的康复期是一个关键步骤。
对于无法手术的病人的治疗多局限于放疗，化疗或两者同时进行。尽管无延长生存时间的制剂，5氟尿嘧啶可以算是最有助于改善症状的单一制剂。吉西他滨（Gemcitabine）也对缓解症状有作用。尽管有个小规模的研究显示，放疗合并化疗局部性治疗中晚期胰腺癌后出现一个不太大的平均生存率提升（一年生存率从19%提高到41%），但发病率高，且其他研究中未发现类似提升现象。
总之，该种疾病长期预后差且一年生存率还不到10%。对于无转移的病人，平均生存率是6-10月，而转移病人的平均生存率更低至3-6月。一种发病率低的，全新的微创伤性胰腺癌局部破坏性治疗，也许能满足期望。
PDT的机理是：施用光敏剂后，在氧参与下配合光照（激光器发出），导致局部性组织坏死。单态氧被认为是细胞毒素的中间体。由于生物效应是光化学的，所以无热学反应，因此对结缔组织（如胶原和弹力蛋白）无损伤，有利于维持中空腔体（如胃肠道）的机械整体性。此外，因为用的是非离子光，PDT不象放疗会携带积聚的毒素。一旦PDT治疗处愈合，如有需要可再次接受光照。大多数对PDT的早期研究集中于光敏剂贮留于恶性肿瘤组织和邻近正常组织的差异来选择性的杀死癌症。不幸的是，虽有一些选择性的理由，但实际并不足以做到选择性杀伤，且往往在邻近正常组织中会发生坏死，也就是正常组织和肿瘤组织的相交处。然而，如果正常组织安全愈合，无机械整体性器官损伤，PDT选择性杀死肿瘤会在一系列癌症的治疗中产生深远意义。在肠胃病学中，已证实PDT可有效治疗无法手术的小型局部性食管癌或胃癌。
尽管迄今在PDT方面研究的最多的是在中空脏器壁上的损伤或皮肤上的损伤，近期研究重点转移到其治疗固形器官，如胰腺上的损伤。考虑到胰腺的邻近脏器，如：胃、十二指肠、胆管树和一些主要血管，了解这些脏器对PDT的承受性对于设计这个临床实验是非常重要的。选择普通仓鼠作为研究对象，使用三种光敏药物：AIS2Pc,，ALA和mTHPC。三种药物研究结果大体相似。在正常胰腺，胃，十二指肠和普通胆管里出现坏死，但除了在十二指肠中发现一些不固定的、已闭合的穿孔，其余部位都可安全愈合。用ALA比用AIS2Pc和mTHPC对十二指肠的损伤小。在动脉里，内皮和平滑肌缺损，但内皮可在数日内重新长出。其他独立的实验表明，无血栓形成危险，不会降低动脉壁的机械张力，且不引发动脉瘤形成。
其他几组研究癌症植入仓鼠胰腺后，用血卟啉衍生物（HpD）和其部分提纯后的衍生物二血卟啉酯（DHE）、porfimersodinm(Photofrin)和脱镁叶绿甲脂一酸PPBA（PheophorbideA）。而我们用AIS2Pc，ALA和mTHPC做实验。所有的结果都大体相似。在癌症部位会有坏死，并在癌症和相连正常胰腺间有些选择性作用，这与光敏剂的选择性贮留并无关系，而是因为正常胰腺成分与单态氧（例如麸氨基硫）反应，在癌症组织中无此反应。对于所有这些光敏剂，一些动物十二指肠中发现闭合的穿孔，但耐受性好。在一个随机实验中，用ALA显现出明显增加的生存时间。
由于那么多令人兴奋的实验结果，我们决定初步尝试临床研究。我们选择mTHPC，由于其用单支纤维（直径12mm）时在动物癌症部位造成最大坏死区域，且这种药物只需最少光剂量，也就是说治疗所需时间最短。本报导描述了用PDT治疗不适合手术的胰腺癌及邻近组织的Ⅰ期研究，目的是评估PDT的技术可行性，有效性及安全性。
方法
病人选择
伦敦Middlesex医院里需要胆胰护理的病人，所有病人被诊断出胰腺癌，经组织活检和腺癌细胞学确诊。不包括壶腹腺癌和外观似胆管癌的。所有病人有梗阻性黄疸，通过胆管引流内支架缓解。一个胰腺外科医生用对比增大的，双相螺旋CT和第四节逆行胰胆管造影（ERCP）来评估病人，只挑选那些不适合外科手术的，且无转移征兆，但接受那些在胰腺毗邻区域外有转移的病人，尽管牵扯到十二指肠或胰腺附近的瘤节。其他指症包括卡氏评分，挑选超过60%的，也就是最少有3个月生存期的，才有可能进行后续评估，且前期未对癌症有特殊治疗的。这项研究经医院伦理委员会批准，并所有病人签署了同意意向。
PDTmTHPC作为光敏剂，形态似黑水晶，在使用前可恢复原状为一种专门溶剂，包含PEG聚乙二醇，乙醇和水。照光3天前，由一专门的滤器单剂量0.15mg/kg缓慢静注入。
注入mTHPC后，病人被置于一黑屋内，以防皮肤光敏反应。屋内光度在最初24小时里低于100lux（相当于一个60w的灯泡）。然后接下来的每一天，光亮日提高100lux，既每天可接受3个低度的日光，7天后，正常日光就变得安全了。如在这阶段中有可能暴露于更强的光，要遮盖所有皮肤，戴墨镜。一周后，病人可在阴天外出，但仍不能遭遇强光。所有病人都被强烈建议，在注射光敏剂一个月内，避免直接阳光照射，或其他强光源。
光照
在减弱的光照下，治疗在注入光敏剂后3天开始。进行前，病人服用安定或咪达唑仑，并接受注射杜冷丁和预防剂量的抗生素。前部腹透入局部麻醉剂。放射工作人员最多插入6根19G的针至肿瘤最深处，在超声和CT指导下，针尖划出1.5cm的伤口，需用针的数目由肿瘤大小及位置决定。
光源是半导体激光，送出652nm的红光。所有激光操作程序符合地方性的激光安全守则，并在医院的激光防护员监督下。激光发出的光被电子射束分裂器均匀分散在至多4根0.4mm主直径的光纤间。当所有针被适当安置于肿瘤内后，每根针尖处会被传入一根光纤，在治疗性光照时，会有3mm的赤裸光纤直接与肿瘤接触。如病人需要插6根针，最后2根针的光照会在前面4根完成后进行，而并非同时发生。在使用前，每根光纤顶端会被校正到传输100mW，这功率是使光纤尖端血液的激光凝固最小化，而血液的激光凝固会减少传输到目标处的光剂量。在开始处输入预定的光剂量后，在CT监控下，针和光纤每次向后抽回约1cm，以保证光照覆盖整个肿瘤及在每处接受到相同的光剂量。因病人不同，光剂量在20J到40J的变化范围内，但对同一病人，每处光照剂量是相同的。
下一步
病人接下来的治疗会在仔细看护下的病房中进行，不进食以流汁维持，外加抗生素，直到肠鸣出现。此后，可以允许进食并逐渐恢复固体食物。出院前，PDT3-5天后，对比增强的螺旋CT，PDT约一周后，十二指肠镜或第四节逆行胰胆管造影。PDT后一个月和三个月都安排CT及其他研究作为临床指症。
所有病人在出院后仍会被紧密跟踪，随访频率取决于其临床状况。其后的调理治疗在我院或推荐医院进行。进一步的相关PDT或病情发展的临床问题，一出现就安排治疗。渐行性疾病的病人总体情况良好，如病人愿意可在PDT恢复后继续化疗。
结果
病人分类
在1996年11月至1999年3月间，Middlesex医院里有16位胰头癌病人符合PDT治疗的挑选标准，并同意参加这项研究。所有病人出现梗阻性黄疸，并伴随体重减轻（11人）、腹痛（6人）、糖尿病（4人需要药物维持），同时分别出现上腹部柔软，昏睡，胆管炎，止漏痢和厌食症。病人由UICCTNM分类标准定义：2个病人属Ⅰ期癌症，8个病人属Ⅱ期，6个病人属Ⅲ期（CT发现直径超过1cm的瘤）。
在14例中，不适合外科手术的主要原因是肿瘤交织于或邻近于主要血管。PDT中最常见涉及的血管是上肠系膜静脉（12例），上肠系膜动脉（3例），门静脉（6例）和胃十二指肠动脉（2例）。16人中另2个小肿瘤无明显血管缠连的病人，不适合手术的原因是自身身体总体情况较差。无病人有远程转移。内窥镜下，10个病人中可见正常的十二指肠，但在CT下发现其中6人的十二指肠在黏膜下已被入侵，故在PDT前，实际只有4个病人有完全正常的十二指肠。
10个男性和6个女性，年龄介于46-77岁（平均66岁）。出诊断结果到第一次PDT的时间间隔1-5个月（平均2.5个月）。15个病人用mTHPC，另1个用ALA。由于ALA效率低，此病人在5周后重复用mTHPC的PDT。其余病人中有3人重复用mTHPC的PDT，3人中有1人重复了二次。有11例的肿瘤初发于胰头，3例被诊断肿瘤初发于壶腹处（其中2个病人也在胰头发现肿瘤），剩下的2例不能确诊始发处。除一例，所有治疗在经皮的超声和CT监控下。每个病人最多插6根针，每根针最多可安置4条光纤。除了3例，每处光剂量为20J；那3例光剂量分别为25、30和40J。光剂量增大并未加大光纤端周围的坏死量，在那例40J中，光剂量可能与后续多种并发症相关联，因此在其后治疗后，减至20J。每个治疗全程的光剂量在40-480J（平均240J）。那个不能经皮进行的病人主要合并有壶腹癌，他首次治疗时经皮，但光纤在插入后滑脱，而被治疗的区域大多属于癌症旁正常的胰腺组织。鉴于癌症部位，数周后在内窥镜下重复治疗，在正常胆管末端插入带散光器的光纤。
总体响应性
病人被告知在药物注射部位会出现疼痛，结果15个病人出现疼痛，但所有这些病人无需特别治疗既可解决。在注射后一个月中，有8个病人出现皮肤光敏感，但都无需特别治疗。
无因治疗而导致的死亡。所有病人在治疗后出现腹痛，大部分病人在开始几天需用麻醉剂，但无胰腺炎症状，大多数病人在48小时内可以进食。PDT后淀粉酶增大到的最高量是正常上限的2.8倍，而这现象出现在那个光纤滑脱而治疗区域基本为正常胰腺的病人上。
10个病人中有9人在PDT前做过测试，通过PLT（pancreolauryltest）发现非正常的胰腺外分泌。5个病人在PDT后出现腹泻（其中3人在PDT前就有间歇性腹泻），但所有人都可在胰腺补充治疗后控制症状。所有病人中，共有11人接受了胰腺补充治疗。若定义糖尿病指标为高
血糖>6.7mmol/l和/或餐后血糖>10mmol/l，则14个病人在PDT前就有糖尿病，但只有4人需口服hypoglycaemics，且都不需要
胰岛素。PDT后，只有1人需用胰岛素几天，
另1人原先不口服hypoglycaemics的在PDT后需要口服该药。
PDT后平均留院时间为7天（5-9天），另多3天时间在注射药后与光照的间隙，只有2例例外：1人有严重出血（入院26天），另1人总体状况差，因她持续地神经性厌食需靠胃造口术进食（入院30天）。
肿瘤反应
早期
记载的PDT前最大的肿瘤直径为2.5-6cm（平均4），肿瘤体积为3-63cm3（平均27）。12例中最后一次治疗前对比增强CT是在PDT前一个月内拍的，但另外4例在PDT前6-11周里拍的CT，故可能肿瘤在真正治疗时比实际取得的数据更大些。
所有病例，在PDT/mTHPC后数天，对比增强CT，显现出新的未增强处，即为PDT造成的坏死区。其中1个病人的这一区域被组织活检，证实为坏死的肿瘤。然而，这个过程有些不适，并引起小血肿。这问题被自然解决，但在其余病人中未发现做PDT后组织活检的合理性。总的来说，插针在6例中引起血肿，虽其中2例需要输血，但最后均被自然解决。由PDT产生的坏死量从9到60cm3（平均为36），单一光纤位置周围的坏死量为1.4到5.1cm3（平均为2.9）。假设粗略地看成几何球体，每个治疗位置处的PDT产生坏死区半径为约9mm（7-11），PDT产生坏死区的体积与接受治疗的肿瘤体积比为3.4到0.4（平均为1.1）。
PDT后的早期扫描中，坏死区域通常都清晰，尽管有时会难区分仍增强的部分属正常还是肿瘤部分。10例在治疗区域出现水肿。3例在PDT后早期扫描中找不到明显胰头癌变，另3例中只看到非常微小的癌变区。
晚期
大多数病例中，肿瘤的坏死区域可安全愈合，无大小尺寸变化。有3例的坏死区域（和整个胰头尺寸）愈合后收缩，由于坏死物质再吸收的原因。PDT后的每次CT和ERCT均未发现任何伪囊肿，脓肿或胰腺管穿孔。在愈合过程中，越来越难辨认原先PDT造成的坏死区。在14例晚期病人中，主要为局部肿瘤扩张和淋巴结病，在十二指肠周围，主要血管周围，上至肚脐和腹膜后，经常相互交叉渗入。肿瘤不在PDT坏死区内复发，但常在治疗区域边缘复发。在2例中，多重肝转移在PDT后被马上发现，其后续治疗多围绕于此，这2病人临终时出现腹水。
3例在PDT恢复后做化疗，分别在PDT后生存了11，12和15个月。其中一个病人的前部腹壁里，针的轨道里长出一些小癌肿粒，经局部切除和放疗后治愈未复发。只有1例由锁骨淋巴结上发现腹腔外转移。
研究中所有接受PDT治疗病人的生存时间为4-30个月（平均9.5），有个病人已过了31个月仍健在。总的来说，胰头癌病人的预后比壶腹周围的癌要差。对于那些有明确胰头癌指标的病人会按个例分析。这群胰头癌病人PDT平均生存时间为12个月（5-20），其中1人在第31个月仍健在。所有病人确诊后的平均生存时间为12.5个月（6-34），其中1人在第35个月仍健在。
PDT后胆管介入
参加研究的所有病人都有梗阻性黄疸。在PDT前，由胆道内支架置入术来解决这一问题。在14例中，内支架的放置通过内窥镜；另外2例通过合并内窥镜和经皮的方式。为在治疗后减少内支架可能产生的问题，在PDT前，都会用一个膨胀过后的金属支架取代塑料的旧支架。
4例无需增加胆管介入方面的工作，6例只预防性地更换了一次；剩下的6例胆管问题复杂些，其中3人出现胆管炎需抗生素治疗，3人中的2人发病原因是塑料支架的末端挤压住对面已变狭窄的十二指肠壁，这2人都存在支架替换的技术上问题；另外3人出现难治的梗阻性黄疸。1例需要2次经皮的过程，因为他还有根十二指肠支架，故未用内窥镜探其壶腹。
十二指肠壁的参与
十二指肠壁的不正常情况被分成三组研究：PDT前，PDT后6周内发生或恶化的（极可能与PDT相关）和只出现在病程晚期的（可能与PDT无关）。
在PDT前，10个病人的十二指肠内窥镜探查正常，尽管CT显示其中6人虽黏膜完好，但十二指肠已癌变。那些十二指肠内窥镜探查到不正常的，CT也得到同样结果。
PDT后第六周，只有3个病人十二指肠内窥镜探查正常。有3人在十二指肠壁与正常胆管壁间产生裂口，缺损一段2-3cm的正常胆管壁，但未见十二指肠穿孔。有2人严重出血，需在PDT后输血2-3周；其中1人需通过内窥镜注射肾上腺素来控制；另1人做胃十二指肠动脉栓塞。
首六周里，PDT导致的在十二指肠壁上的小面积坏死，愈合后无后遗症；但怀疑2个病人以后发生的十二指肠炎与大面积坏死有关。
生活质量
研究的所有病人都有梗阻性黄疸，在PDT前，主要靠胆道内支架来缓解症状。6人有腹痛，其中4人需止痛剂（3人需中度缓和，1人需重度镇痛）。大部分病人在PDT后头几天需要重度镇痛，但到1个月时，只有6人需中度缓和，3人需重度镇痛。PDT后3-4月，6人仍接受中度缓和，7人需重度镇痛。有2人在PDT后10天内出院，进食情况和病人自身感觉都很理想。11人的卡氏评分在做PDT前为100，其中10人在PDT后一个月恢复到100。
所有病人在PDT后都能或长或短的出院与家人团聚。因PDT而产生的留院时间（包括PDT用药，但不包括化疗或临终关怀）为5%-38%（平均为11%，只有3人的留院时间为其生存时间的20%）。另外，2人在临终护理院反复接受姑息治疗，其余几个在临终护理院的时间短些，尤其是临终关怀。2人因化疗副反应留院时间较长，而并非与PDT相关；2人都用5-FU和丝裂霉素，而其中1人用吉西他滨后，发现对化疗耐受性更好，结果得到一个较长的生存时间（PDT后15个月）。
尽管所有病人有至少一次的住院加重治疗，但大部分人在家时间，在疾病复发前都感觉良好。常见黄疸，伴随或不伴随胆管炎（6例），通过短疗程的住院治疗即可解决。一个需7次内窥镜的病人，用了1年时间拿出和替换胆管内支架，并利用三次机会做了PDT，使其得到相对有活力的在家时间，且自身感觉良好；在PDT后2年的今天他仍健在。
3例中，需更多住院护理，生活质量降低。一名需做胃造口术的女患者，长期疼痛，需要多种医疗护理及姑息治疗。同时，她亦被发现锁骨转移，但对放疗有较好响应性。其余2例的主要问题都是十二指肠梗阻。
讨论
此项研究证实了通过经皮影像引导技术，PDT/mTHPC治疗胰腺癌的可行性。证实了在肿瘤上产生广泛坏死区域的可能性，在一些病例中，通过CT可见的肿瘤部位全被坏死覆盖。无治疗导致的死亡，大多数病人在治疗后10内出院。发病率比手术预见的要低。但最重要的问题是，PDT对局部肿瘤的杀伤程度就生存时间和生活质量而言，究竟有多少帮助？生存时间的结果是另人鼓舞的，平均为PDT后9.5个月。16人中7个(44%)在PDT后生存超过1年，9人(56%)在确诊后生存超过1年。2人在PDT后生存超过2年。生存结果对比其他临床报道中所述的，关于无转移的、局部性中晚期癌症确诊后平均生存6-10个月，显然要好，尽管PDT对生存时间真正影响的实验只能建立在随机但有条件约束的基础上。
研究中被治疗的肿瘤并不都是小型的，治疗时的最大直径为2.5-6cm，同大型手术切除临床有可比性。3个在PDT后第一次扫描中未见肿瘤的病人，表现的最出色，生存期分别为PDT后16，20和30个月。3人都没做化疗，其中2人肿瘤较小（2.5和2.8cm），但另1人的肿瘤直径在做PDT时达4cm。治疗可能影响他们的病程，有2人在做完PDT后即发现有多重肝脏转移，只在治疗后生存了4-5个月，似乎并非PDT所导致。对于其他11人，在PDT后第一次扫描中仍能见肿瘤，他们下一步的病情发展主要是在胰头周围局部肿瘤的扩展，不能确定他们的病情发展是否与PDT相关。研究中的所有16例经组织学或细胞学确诊为腺癌，尽管有些肿瘤生长较慢。那些病灶发展速度快的病人，如确诊和治疗的间隔将超过几周，会不太适合PDT。计划治疗时总有些技术上和组织上的问题，且一些病人来求诊前已化去不少时间寻找可能的治疗手段，故在确诊和PDT间总有一段相当长的延误时间。尽管1个壶腹癌病人如所期待的，成功在PDT后生存了30个月，但其他病人并未如此幸运，因此在此研究组中，总体来说，胰头癌病人的平均生存时间要比壶腹癌病人长。
任何新的治疗手段都要平衡其优势和风险。在胰腺附近有很多重要的组织结构，所以必须保证PDT不会对正常胰腺和其他邻近组织造成未见的损害。
我们的实验见证PDT对胰腺耐受性好，尽管我们注意到胰头处过多的坏死可能导致严重的胰腺炎，对这点尚无临床证据。还发现，胰头处坏死面积过大可能造成体内主要胰管和腺尾部梗阻。然而，在PDT前，11例中无记载有治疗加剧主要胰管的扩张的证据（其中7人伴随腺体萎缩）。1人中PDT不经意在正常胰腺上造成的坏死愈合好，无并发症。然而，大多数病人在PDT前有严重的胰腺外分泌，PDT后情况更差，11人需胰腺的辅助治疗。除治疗后头几天，PDT对葡萄糖耐量无负面影响。未发现胰管渗透，胰腺感染或脓肿。由切除或姑息性手术引起的一个严重的并发症是吻合口爆破，但对PDT来说，不存在这个风险。
在我们仓鼠试验中，胰腺周围对PDT最敏感的器官是十二指肠，可以常见已闭合了的十二指肠穿孔。尽管在临床未见十二指肠穿孔，但人类的十二指肠一样很脆嫩。那3个十二指肠壁和普通胆管壁间出现裂口的病人，由CT证实他们那处的十二指肠壁也受到了癌细胞浸润。虽然如此，这些漏管都无症状。PDT在正常十二指肠壁造成的小面积坏死会不留后遗症地安全愈合，但过大面积的坏死可能会引起器官狭窄。
临床症状明显的、不同程度的十二指肠狭窄在16人中的6人显现（37%），与胰腺癌导致的不同程度的十二指肠梗阻（15-20%）具有可比性。在这医院的另一个临床研究中，在因胰腺癌安置胆管内支架后，100人中有19个出现症状性十二指肠狭窄，其平均生存时间为5个月。超过一半的到平均生存时间的病人参加了本研究，尽管样本数有限，但很明显，十二指肠狭窄与肿瘤大小及生存时间有密切关系。
我们这些病例中有3人的狭窄问题特别严重，直接与肿瘤有关系；其中1人在PDT前就有梗阻，另2人做PDT数月后，在其临终时出现梗阻。狭窄只与这3例的治疗有关，其中最多2例的主因可能是PDT。这3个随着肿瘤发展而出现的十二指肠狭窄，通过十二指肠内窥镜放置已膨胀过的金属支架而症状性地缓解。对于一个壶腹癌病人，在PDT后10个月出现狭窄，很可能与十二指肠疤痕有关。唯一的棘手问题是：一个女性患者PDT后出现十二指肠梗阻，接着她胃十二指肠动脉栓塞（梗阻的部分原因是栓塞后结疤所致）；还有个男性患者，肿瘤环绕幽门部，在PDT前就有部分梗阻。尽管这2人都安置了肠支架，但效果差，可能支架在插入后有很强的被拉直的趋向，故无足够弯曲度来重新疏通十二指肠中那段弯曲肠管。未来的肠支架设计会克服这问题。这2病人中，胃神经瘤也可能是造成胃通路延迟的原因，对他们而言，即使胃肠手术也未必有效果，因PDT前就因环绕幽门部的肿瘤而产生部分梗阻。
治疗包住或非常接近主要血管的肿瘤，可能引起腹腔内或胃肠道大出血。有6例，插针后即出现血肿（光照前），尽管无需进一步介入治疗即解决。那2个因PDT引起严重出血的病人，在胃肠道内，胃十二指肠动脉上也产生了肿瘤坏死，这2病人的治疗记录中均有提到。以上2人中的1个同时也是因血肿需要输血的2人中的1人。在所有病人中，肿瘤在病程中某个阶段都是围绕着，或挤压，或扭曲其他血管；尤其是上肠系膜静脉和门静脉，但即使在晚期也很少见这些血管被完全闭塞，且未见血液流失。PDT可杀伤在正常动脉壁中层里的内皮和平滑肌细胞，但不引起血栓症或穿孔。静脉看起来有相当的抵抗力。如肿瘤直接入侵血管壁会比较危险，就PDT治疗胰腺，我们只用担心肿瘤入侵动脉，甚至到胃十二指肠动脉。此外，那个非常严重出血的病人，每个光纤位置用较高光剂量治疗，可能这情况与她的并发症有关。
所有在正常胆管里有内支架的病人都可能产生梗阻，伴随或不伴随感染，尽管金属支架比塑料的可在病人体内留置较长时间。此项研究里，好几例病人在PDT前，为减少日后所需的胆管介入，用金属支架替代了塑料支架，尽管一半病人在第一次PDT时用的是塑料支架。不管哪种支架都在后续治疗中起了重要作用。PDT不是一种热疗方式，在任何情况下，两种支架都不会因治疗受损。肿瘤在胆管树或十二指肠中变大，或支架内碎片积聚都会造成日后的支架堵塞。塞住的支架可用拖网清扫，如不行，还可在金属支架插入一塑料支架来恢复畅通度。如果再堵塞，只有重置支架。有1例需在金属支架中再次安置支架；有2例放置的内窥镜过程有技术性困难，其中1人需要二次经皮，因他已有十二指肠支架；尽管大多数支架更换都很顺利。胆管堵塞时，如内窥镜方式不可及壶腹，对于有十二指肠支架的病人是个很大难题。
样本数量有限，但支架保持畅通的时间与其他那些未经PDT且生存期差不多长的胰腺癌病人有可比性。除1例，因PDT在壶腹周围的伤痕导致塑料支架末端碰撞对面的十二指肠壁，其他无与PDT相关的支架堵塞。
此研究中，相对低的并发症，无因治疗引起的死亡，以及良好的治疗过程耐受性使我们很放心。与任何形式的胰腺切除相比，PDT病人较简易护理和较短康复时间，尽管这项试验中的生活质量评估并没获得满分。但另我们鼓舞的是，只有3例在PDT后一个月的卡氏评分低于PDT前及做PDT时，10个病人取得满分。
这是个旨在治疗胰腺癌的Ⅰ期研究，使用的光剂量来源于动物试验的结果。尽管用20J的标准光剂量，每个治疗位置处的坏死量有些差异，各有可能的原因。比预期小的坏死量，可能由于组织中光敏剂的浓度较低，或光纤顶端少量的血降低了传送到目标组织中的光量，与在其他器官中的情况相似。在以后会研究PDT过程中如何控制组织
中药浓度和光强度的方式，也许通过在治疗区域中的接触点上插入一根细的光纤传感器。有例在每个治疗位置接受了40J的病人，产生了严重的急性并发症（主要为出血和十二指肠炎），因此40J是个过高剂量。此研究中选用的治疗条件适合进一步的临床试验，尤其当如肿瘤的重要部位错过照射的话，可重复PDT。PDT产生的坏死区域的典型半径是9mm，因此光纤间间隔12-15mm可产生合适的融合性坏死区。
大多数病例中，肿瘤在PDT治疗边缘部位复发，且以后的试验中也同样情况。因此，治疗前扫描中最好把治疗区域范围定在肿瘤边界外。根据我们治疗经验，在大多数重要血管周围治疗都很安全，尽管有时血管很粗，如穿过肿瘤实体的胃十二指肠动脉，需要很小心。如肿瘤侵入或接近不止一处的十二指肠壁也应加倍小心处理。
这是治疗胰腺癌的第一个报导。结果显示较低的发病率和死亡率。PDT对治疗局部性肿瘤，并且不适合手术切除的胰腺癌病人尤为有意义。PDT也可同时与化疗或放疗合作治疗。这些有利的早期结果证实了PDT在大型试验中可作为一单独治疗手段，也可同放疗或/和化疗合用。
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