综述
光动力疗法的最新应用..........................
THOMASJ.DOUGHERTY
光动力医学的进展与前景.....................................
周传农
光动力在消化科的应用
激光治疗胃肠肿瘤的现状与展望.............................
陈祖林等
光动力疗法治疗食管贲门癌110例分析.......................
张南征等
食管癌光动力治疗的临床试验报告........................
QLT提供资料
光动力治疗胰腺癌......................................
SGBown等
光动力治疗肝癌远期疗效及影响因素探讨.....................
曾超英等
光动力在泌尿外科的应用
膀胱癌的光动力治疗...............................
RalphC.Benson
浅表膀胱癌的光动力疗法.....................................
谷龙杰
光动力在呼吸科的应用
肺癌的光动力治疗
Harubumikato
光动力在皮肤科的应用
光动力疗法治疗皮肤癌疗效分析.............................
钱佳萍等
光动力在妇科的应用
光动力学治疗及其在妇科应用的进展...............................
47
光动力在头颈外科的应用
头颈部肿瘤的光动力治疗................................
QLT提供资料
光动力在脑外科的应用
恶性脑瘤的光动力治疗...............................
PAULJ.MULLER
光敏素Photofrin光动力学治疗恶性脑胶质瘤..................
杨志林等
其他
组织间照射光动力治疗恶性肿瘤36例报告....................
廖旺军等
内镜下光动力治疗晚期肿瘤的临床研究
廖旺军等
一、综述
光动力疗法的最新应用
THOMASJ.DOUGHERTY博士
PhotodynamicTherapyCenter,RoswellParkCancerInstitute,Buffalo,NewYork.
刘蔚斓编译
概要
随着全世界的卫生管理机构批准备光动力疗法（PDT）用于治疗多种癌症和其他疾病后，PDT也正逐步被医疗界认同为一种全心的标准治疗手段。这种手段包括姑息性治疗梗阻型食管癌和肺癌等，以及可治愈早期肺癌和光化角化病。另一新的重要的应用是治疗老年黄斑病（AMD），老年黄斑病是50岁以上老年人致盲的主要因素，而PDT对这类疾病的治疗卓有成效。在癌症领域，尚未正式审批下的PDT应用于Barrett's食道症中的非典型增生，将改变目前对该病的治疗方法（食管切除术）。
作用机制角度看，PDT引起的细胞死亡很大程度上表现为细胞凋亡，而PDT在此推进过程中的重要作用和免疫学方面的贡献最近才被发现。不管目前或将来，这些观点让人们对PDT在治疗癌症和其他疾病中所扮演的角色都将有更深的认识。
一、介绍
许多有关PDT的文章开始介绍时，常把PDT称作一种治疗癌症或其他一些特定疾病的全新的或试验性的手段，其实PDT在过去5年里已被广泛应用于临床治疗及基础机制研究，从一些结果中证实了PDT确实是值得信赖的标准治疗手段，并且美国FDA和无数世界各国的卫生主管机构也正式批准了PDT的使用，适应证范围包括各种癌症（如：食管癌，肺癌等）和一些非癌症疾病（如：老年黄斑和光化角化病等）。下面将总结这些临床应用的状况和一些正在审批过程中的适应症，以及一些尚未报批的适用方向。同时也将概述PDT的机制，一个比我们原先想象的要复杂的作用模式，从而理解PDT作用于组织过程中的这样一个质的飞跃。
二、PDT的临床应用
1、卫生主管机构已批准或正在审批过程中的肿瘤方面适应症（Photofrin?）
膀胱癌这是Photofrin?-PDT在加拿大审批通过的第一个适应症，作为乳突状肿瘤切除后的辅助性治疗，旨在降低膀胱癌的复发率。然而，相关研究结果未公布，且这个临床应用也未广泛开展。光照整个膀胱（实质性区域瘤的必要手段）会引起一些特定并发症，如疼痛、痉挛和不可逆性膀胱收缩。Nseyo在治疗实践中发现，降低肿瘤原位处光敏剂剂量（1.5mg/kg）和光剂量（15J/cm2）可减轻不可逆性膀胱收缩。
梗阻型食管癌
在一些欧洲国家和加拿大，FDA和一些管理机构批准Photofrin?-PDT应用于梗阻型食管癌。多中心随机试验结果已公布（PDT与Nd-YAG消融对比），简单地说，两者对缓解吞咽困难都有效，但PDT（2mg/kgPhotofrin?，注射2天后300J/cm、630nm光照）引起的肿瘤反应持续时间较长（PDT32%，而Nd-YAG消融为20%）。
Nd-YAG消融中有7%的病人食管穿孔，而PDT只有1%。19%的PDT病人出现因皮肤暴露引起的中度晒伤。PDT对比Nd-YAG的优势是在于治疗上部、食道下部1/3处或长形肿瘤，以及那些已接受过其他治疗的病人。
早期食道癌
最近完成了一项由美国、欧洲和加拿大共208个病人参与的试验：PDT（2mg/kgPhotofrin?，球囊导管，注射2天后120J/cm、630nm光照）连同酸性抑制剂（Prilosec）对比单纯用酸性抑制剂（Prilosec）治疗Barrett's食道症中的非典型增生（HGD）。当前对于此类病人的治疗还局限于食管切除术，手术过程的死亡率约高达5-10%，且发病率也很高。PDT可迅速有效地治疗此类疾病，初步研究结果令人鼓舞：在6个月中，72%的PDT病人显示完全消除HGD症状，而控制组（Prilosec）中只有31%；2年中，高达70%的病人可彻底摆脱HGD，而控制组（Prilosec）中9个月后无病人继续反应。更为重要的是，只有10%的PDT病人从HGD发展为癌症，而控制组（Prilosec）中有19%。估计明年该应用可获得批准，另有Overholt治疗100个病人的临床报道也已发表。
肺癌
在美国、一些欧洲国家、加拿大和日本已批准Photofrin?-PDT治疗早期和中晚期肺癌。
早期肺癌
在美国和一些其他国家（日本和欧洲），Photofrin?-PDT被批准用于微创治疗非小细胞肺癌。在一项对102名不适合传统治疗的病人试验中，Photofrin?-PDT获得79%的完全反应率，其中大部分病人在2年内持续反应；平均生存时间是3.5年，疾病相关生存时间是5.7年。在其他Photofrin?试验中，约20%的病人发生轻至中度的晒伤，其他副反应还包括渗出液、梗阻、水肿和狭窄。标准治疗建议用2mg/kgPhotofrin?，注射约2天后接受630nm、200J/cm的光照。后续治疗（2天后）是在内窥镜下去除渗出物和坏死组织。
通常情况下，尚未危急生命的早期肺癌被诊断出的机会很小。然而，由Xillix公司开发出的LIFE系统可通过荧光对比区分吞咽困难和早期肺癌（红棕色）以及正常气管黏膜（绿色），由此找到诊断早期肺癌的方法。由于涉及到内窥镜操作，无需常规的扫描过程，但强烈建议用于以下高危病人：如有肺癌或头颈部癌病史的，石棉肺并吸烟的病人。晚期肺癌在美国，一些欧洲国家和加拿大的管理机构已批准PDT姑息性治疗梗阻型非小细胞肺癌。
在这些国家中的35个中心里，病人被随机分成2个对照组：Nd-YAG消融和Photofrin?-PDT（2mg/kg，注射2天后200J/cm、630nm光照）。一周后，2组的肿瘤反应相似；但一个月后，61%的PDT病人（欧洲组）和42%的PDT病人（美国/加拿大组）持续反应，而相对Nd-YAG病人在这2个分组中比例为36%和19%。欧洲组和美国/加拿大组的数据差异是由于后者组中的病人都是原先接受过其他治疗（失败）的，而欧洲组中这样的病人只有40%。
此外，欧洲组中PDT组病人的吞咽困难和
咳嗽的改善状况要优于Nd-YAG组的病人。副作用包括光敏感（20%在PDT组中），总体的副作用在2组中情况相近（PDT有73%，Nd-YAG有64%）。部分试验情况已发布。
2、其他肿瘤适应症
头颈部癌
当PDT尚未用于头颈部癌时，它已经在治疗早期口腔癌和呼吸消化道癌方面表现不俗。Biel报道了Photofrin?-PDT治疗107名喉癌、咽癌和口腔癌病人的情况。病人接受Photofrin?（2mg/kg）2天后，630nm光照；对口腔和鼻咽中小于3mm的病灶，光剂量为50-75J/cm2；而在喉部的同等病灶要用80J/cm2的光剂量。腔内PDT用于大型肿瘤，光弥散长度为100J/cm2。柱状光纤传递弥散光（100-200J/cm2）到气管、支气管中的肿瘤。这些病人中，有13个为T2或T3病灶，接受了合并的表面和腔内治疗；其中8个病人完全反应，3个病人在PDT后41个月恢复健康。
治疗了23个喉癌病人，在随后约44个月的追踪期里，21个在声带上T1病灶的病人全部表现为完全反应。5个曾治疗失败的T2病灶病人中的4个，PDT后继续放疗，继续追踪3年，发现取得完全反应。约追踪40个月，发现所20个舌和口底癌的T1病灶病人完全反应，只有2个病人出现晒伤副作用，嗓音质量好过治疗前。
皮肤癌
（1）Photofrin?：RosewellPark癌症研究组报道了对一庞大系列的患有痣状基底细胞癌综合症（NBCCS）的基底细胞癌病人的研究结果。超过9年时间里治疗共有1,100处病灶的19个病人。注射Photofrin?剂量为1mg/kg，2-3天后，每处病灶单独接受630nm、150-270J/cm2的光照，每处治疗位置间隔0.
5cm。追踪6-97个月获得91%的完全反应。平均30.4个月里，复发率为7.5%。在头皮和高风险手术区域的病灶反应率较低，而其余的平均完全反应率可高达95%。
（2）ALA：Karrer报道了治疗228个浅表性基底细胞癌病灶，局部施用ALA后接受不连续光源光照，剂量为160J/cm2。56%的病灶用乳化液局部施用ALA，其余病人用含40%DMSO的凝胶（增加皮肤穿透性）局部施用ALA。总体完全治愈率是60%，20%显现无反应或局部反应，另20%在早期完全反应后出现复发。DMSO的配方有较高的完全反应率（64%），而乳化液只有57.5%。PDT后3个月统计到的复发率是6%，PDT后3-6个月间是11%，PDT后6-12个月间是24%，PDT后第二年复发的有35%，2-3年的是15%，而3年后是9%。结果另人非常满意。
不能切除型胆管癌
Ortner等报道PDT对高死亡率的不能切除型胆管癌有效。9名中晚期病人（铋类Ⅲ，Ⅳ期），表现为无法完全通过胆管中的支架排泄。2mg/kgPhotofrin,胆管镜下630nm、180J/cm2腔体内光照后2天，病人血清中胆红素下降并至少稳定了2个月，卡氏积分由治疗前的32%上升到70%。PDT后30天里无死亡病例。
Renner等报道了类似研究结果。13名病人接受PDT治疗后，继续短距离放疗。结果表明，与单纯用引流和化疗相比，该方案明显延长了生存时间，并改善了病人生活质量。
3、Photofrin?-PDT的辅助治疗
PDT已被开发了多种辅助型适应症
脑瘤
基于Muller和Popovic的广泛研究，在手术切除原发性或复发性星细胞瘤和成胶质细胞瘤后，继续PDT治疗，一项多中心的试验（部分经费由NIH赞助）已经比较了注射Photofrin?-2mg/kg24小时后，用40J/cm2到120J/cm2的630nm光照的情况，初步结果已公布。
间皮瘤
始于NIH的研究者，PDT已被用于手术切除恶性胸膜间皮瘤后的辅助治疗。在RosewellPark癌症研究所的Moskal等报道了40个术后病人在施用Photofrin?-2mg/kg2天后接受25-30J/cm2的630nm光照，同时使用4-6根弥散光纤（2.5-5cm长）。Ⅰ期和Ⅱ期病人的平均生存时间为36个月，预计的2年中生存率为61%。对于晚期病人（Ⅲ期和Ⅳ期），相应数值分别为10个月和0%。多变量分析表明病程、淋巴结转移状况、留院时间和光剂量等都是与生存时间相关的独立指标。共有12个病人存活，其中5人已无疾病征兆。这些数据至少与已报道的最理想的手术后继续放化疗的统计所得都具可比性。
腹膜癌
Tochner等报道了腹膜癌（主要为卵巢肿瘤）切除后Photofrin?-PDT的早期试验。后经宾州大学医学中心延伸并继续研究。此研究初步报告显示，3人有肉瘤病（38%），20人有扩散型胃肠病灶（33%），18人复发的卵巢肿瘤（30%）。14个病人对PDT完全反应（24%），过程包括开始的病灶切除（<5mm），施用Photofrin?2.5mg/kg后2天，用532nm光照大小肠，再用630nm光照其他处腹膜表面。未指明特定光剂量。
4、PDT在非肿瘤方面的应用
光化角化病
FDA已批准ALA(Levulan?可用于治疗光化角化病，这是一种会衍变成鳞状细胞癌的皮肤上病灶。在每个病灶上施用Levulan?，第二天用蓝光（从一特定的头盔状光源中发出）光照。在Ⅲ期临床试验中，8周里有约80%的病人，被治疗过的病灶中的75%或更多明显愈合；约65%病人的所有被治疗病灶全部愈合。未完全愈合的病灶接受了再次治疗。到12周，有约90%的病人，被治疗过的病灶中的75%或更多明显愈合；72%病人的所有被治疗病灶全部愈合。副反应轻微，包括治疗过程中疼痛，周围皮肤水肿和红斑，副反应在1周里渐渐消除。
老年黄斑
美国、欧洲，加拿大和一些国家的管理机构已在最近批准苯卟啉衍生物一价酸（BPD-MA），即Verteporfin，用于治疗老年黄斑（AMD），一个导致50岁以上老人致盲的主要原因，由此也使该PDT药物一直热销。Visudyne疗法包括静注BPD(6mg/m2)，15分钟后，用699nm光照（剂量为50J/cm2）视网膜上的患处83分钟。治疗结果可完全或接近完全闭合渗漏血管，解决表象上看到的黄斑，也就是丧失视力的原因。往往一次治疗不足以完全闭合血管，所以会有多次治疗过程（一般3-5次在1-2年里）。在多中心随机研究中（BPD对比安慰剂），339个病人参与（225人用Visudyne疗法，另114用安慰剂），最后由检查病人视力（
视力表）的方式来比较2组病人的病情好转速度。在第一年，2组对比结果相似；第二年结果为，BPD组中有54%病人看错至少15个字母，而安慰剂组中却有67%（p=0.023）。可见，在长时间的对比中，Visudyne疗法的优势更加突出。另外，安慰剂组的病人在2年里不断视力减退，但用BPD的病人的病情在约一年后就逐渐得到控制。副作用包括（对比安慰剂组）：在7天里严重视力减退（4.4%对比0%），视觉障碍（42%对比23%）。
5、临床试验阶段的新型光敏剂
老年黄斑
已在开发多种全新光敏剂治疗AMD，其中有Lu-Tex（Antrin）和初卟啉锡（SnEtz），但临床结果尚未公布。
冠状动脉性心脏病高达30%的因部分冠状动脉阻塞而接受过球囊血管修复术的病人会在术后几个月里出现再狭窄。PDT/Lu-Tex（Antrin）在动物模型上显示可降低80-100%的血小板量，目前正在做临床Ⅰ期，对象为经过血管修复术并安置了支架的病人。多种药物和光剂量正等待评估，BPA、ALA和初卟啉锡（SnEtz）也正在做这一适应症上的考证。
头颈部癌
PDT/Foscan,四间羟基苯基二氢卟酚（m-THPC）的Ⅲ期临床已经完成，但数据尚未公布。然而，Fan等报道19个病人（其中8人有区域变化性疾病）接受0.15mg/kg的m-THPC，72-96小时后用652nm光照，光剂量为5-20J/cm2。所有T3程度下的病灶（6个病人）在第一次治疗后都被消除，而6处T4病灶中只消除了3处。但是，区域变化性疾病的14处病灶（T1和T2病灶）中只消除了9处，另有4处在提高光剂量后重复照光。大多数治疗部位愈合良好，只有1个病人出现舌拴缚，另1人出现正常组织坏死。
三、作用机制
PDT导致细胞死亡的基本模式已广为熟悉：反应中产生单态氧和其他活性氧物质，可直接引起细胞性损伤和切断血管，最终摧毁肿瘤组织。但近年，又开始研究其中炎症性和免疫性反应。更进一步了解到，紧随PDT后的组织坏死和细胞凋亡，尽管可能不同程度，但都与光敏剂的选择及治疗条件等密切相关。
目前已由动物模型诠释了PDT后的特定免疫反应。如，Korbelik等比较了在正常Balb/C小鼠和免疫不全的SCID无毛鼠上的长期肿瘤反应。尽管2组对Photofrin?-PDT的短期肿瘤反应类似，但长期影响差别很大。免疫不全的SCID无毛鼠的肿瘤复发率较大，但可通过移植免疫健全的Balb/C小鼠的骨髓来弥补。结果提示，PDT可直接消灭大多数肿瘤细胞，但还有些存活下来的细胞是由特定免疫力消灭的。此外，许多研究也表明PDT可活化巨嗜细胞、嗜中性粒细胞和T细胞，从而释放出细胞活素，如IL-6、IL-10和TNF-a。Gollnick做了个有趣的观察，当PDT后肿瘤细胞溶菌液分离出，可给小鼠预防接种用，以抵制相同肿瘤细胞的复活；无可抵制不同肿瘤细胞的证据，证明了肿瘤的特异性免疫。至于是否在人体内也存在类似于动物模型中的作用过程及机制，还有待进一步研究。
【原载：JournalofClinicalLaserMedicine&SurgeryVolume20,Number1,2002?MaryAnnLiebert,Inc.Pp.3–7】
光动力医学的进展与前景
100021北京中国医学科学院肿瘤研究所周传农
关键词光动力医学；肿瘤；治疗
光动力医学是一门新兴的交叉学科，形成于20世纪的70年代后期，其临床应用范围广泛，包括肿瘤及其他非肿瘤性疾病如动脉粥样硬化、眼底老年性黄斑变性、类风湿性关节炎、皮肤良性病变(如鲜红斑痣、病毒和细菌性感染性病变)等的诊断与治疗。本文拟就光动力治疗肿瘤的进展情况做一简要综述。
光动力治疗(photodynamictherapy，PDT)的基本原理是机体接受光敏剂后一定时间后，肿瘤组织摄取和存留的光敏剂较多，经特定波长的光照射时在生物组织中氧的参与下发生光化学反应，产生单态氧和(或)自由基，破坏组织和细胞中的多种生物大分子，最终引起肿瘤细胞死亡，从而达到治疗目的。目前临床上通用的光敏剂是血卟啉衍生物(hematoporphyrinderivative，HpD，商品名Photofrin)，最常采用630nm波长的激光进行照射。
PDT治疗肿瘤的作用机制很复杂，概括起来，大致包括光动力效应对肿瘤细胞的直接损伤作用、破坏肿瘤内微血管引起肿瘤细胞缺氧、局部和全身的免疫反应改变等几方面的影响，肿瘤细胞死亡是诸多影响最终的综合结果。光动力医学问世之初的临床应用始于治疗体表肿瘤，20世纪80年代初，这项技术与激光、光纤、内镜等技术密切结合，迅速发展到治疗食管癌、胃癌、喉癌、支气管肺癌、膀胱癌、宫颈癌、脑肿瘤等体内深部肿瘤，早期癌和癌前病变可以获得根治，中晚期癌可获得姑息效果。大量的基础研究从理论上阐明了有关治疗机制的许多重要问题。我国学者哈献文、邹进等早在20世纪80年代初就将PDT引进中国，迅即在全国范围内开展了协作攻关研究，内容涵盖了光敏剂、激光器、临床应用及基础研究等各个方面，短短数年间就研发成功了国产的光敏剂血卟啉衍生物，发现或首先报道了卟啉类新光敏剂PsD-007和血卟啉单甲醚、蚕砂叶绿素衍生物CPD4以及竹红菌素等光敏剂，研制成功多种与国际发展同步的激光光源，使我国成为当时世界上收治病例和治疗病种最多的国家，基础理论研究也有许多重要进展。
世纪之交，光敏剂Photofrin与Diomed半导体激光器获得美国FDA正式批准，先后有美、欧、亚十多个发达国家的政府机构批准PDT可常规用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤的治疗，新光敏剂ALA、m-THPC、Foscan、Photogem等开始用于临床，还有另外几种新光敏剂正在进行临床试用。随着PDT治疗与影像学技术的密切结合，PDT临床应用的范围更扩大到了肝癌、胰腺癌、胆管癌、间皮瘤以及胸腹腔广泛种植瘤等高难度肿瘤的治疗。对于许多因患有其他疾病而不能承受外科手术、年老体衰、拒绝外科手术、放疗或化疗后肿瘤复发或残存等情况的病人，PDT已经成为一种有效的备选治疗方法。
PDT治疗中心型早期支气管肺癌已是一种可供选择的常规方法。日本东京医科大学报道145例191处病变，总的完全反应率占病变的86．4％。对于进展期肺癌，PDT可以起到很好的姑息作用，并使个别不能手术切除的病例变为可以切除，或使肿瘤变小而缩小了切除范围，东京医大外科报道32例中27例获得成功。最近日本Furukawa等报道一项Ⅱ期临床研究结果，用Npe6-PDT治疗早期肺癌41例46处病变，CR占病例数的82．9％、病变数的84．6％。东京医大Yamada等报道PDT治疗多原发性支气管肺癌36人83处病变，其中早期病变15处，14处获得CR(93．3％)。美国Ohio大学Ross等用PDT治疗胸部恶性肿瘤315例，其中包括肺癌197例、食管癌118例，指出PDT可用以根治原位癌并可作为胸部肿瘤腔内梗阻病人的一线治疗手段。最近日本东京Tsutsui等还报道采用PDT治疗周围型肺癌10例，叮引导下穿刺导人光纤做组织间照射，8例获得PR，无明显副作用和并发症。食管癌是PDT治疗的一个重要内容。我国学者金懋林、哈献文等在20世纪的80和90年代都曾开展HpD-PDT治疗食管癌、贲门癌的临床研究工作，早期食管癌可以获得根治，中晚期癌可以解除或缓解梗阻、提高生存质量、延长生命，效果显著。
意大利Corti等采用Photofrin-PDT治疗早期食管癌73例，随访3～144个月(中数随访期为36个月)，单独PDT治疗的CR为37％(27／73)，PDT后进行放疗的CR提高到82％(51／62)。单独PDT治疗原位癌和丁1期癌的CR为44％(22／55)，高于T2期的CR(2／7，28％)，PDT治疗CR的病例的中位生存期为50个月。英国伦敦大学Selvasekar等自1995年以来，以m-THPC-PDT治疗Barrett食管有吞咽困难的重度不典型增生5例和早期食管腺癌11例，共16例(其中1例在随访开始前死于其他原因，剔除在外)。中位随访期为17个月(9～73个月)，72．7％(8／11)的癌消失，4名吞咽困难的重度不典型增生患者症状消除(中位随访13个月)。Selvasekar等自1998年以来，用ALA-PDT治疗Barrett食管的重度不典型增生22例，12例(55％)病变消失(中位随访期为18个月)，其中间隔4周做第二次治疗的9例中，8例病变消失(89％，中位随访期为7个月)。近来Stranadko等报道采用俄罗斯的光敏剂Photoheme(HpD制剂)、Photosense(磺化铝酞菁制剂)或Photodithazine(二氢卟吩e6制剂)治疗进展期食管癌，解除梗阻的效果也很显著。PDT治疗胃癌可发挥很好的作用。日本Miimura等自1979年起开展这项工作，对治疗方法、设备、操作技巧等进行了一系列的改进，摸索出许多经验。对于黏膜内癌，用氩离子激光器的治愈率为59％(13／22)、准分子脉冲激光的治愈率为95％(18／19)；对于黏膜下癌，用氩离子激光器的治愈率为53％(10／19)、准分子脉冲激光的治愈率为75％(18／24)。日本Narahara等利用内镜黏膜切除术(endoscopicmucosalresection，EMR)结合PDT治疗胃癌，可使深度在12mm以内的病变获得根治，他们的病例中获得根治最深的病变厚达15mm。日本Nishiwaki等在1996～2002年期间，用Photofrin和准分子激光PDT治疗胃癌27例，对其中的24例早期胃癌行根治性PDT治疗，随访显示黏膜内癌的治愈率为89％(16／18)，黏膜下癌的治愈率为50％(3／6)，24例早期胃癌总的治愈率为79％(19／24)，他们认为Photofrinh和准分子激光的PDT适合于治疗包括黏膜下胃癌在内的早期胃癌。膀胱癌有很明显的多中心发生的特点，一般文献报道常规电凝手术后2年复发率高达60％～70％。我国学者许秉责、李长岭等发现静脉注射或膀胱内灌注光敏剂HpD，然后以光纤经膀胱镜进行全膀胱照射，可以杀灭普通白光膀胱镜下难以发现的微小癌或不典型增生病灶，从而将2年复发率降低到20％以下。近年来Waidelich等采用ALA灌注后荧光观察的方法，寻找微小病变再进行PDT治疗获得良好效果。奥地利Berger等也指出，此法可用于年老体弱或有其他疾病的病人及BCG治疗失败的病人。新加坡Chang等研究膀胱内灌注ALA后紫光(375～440nm)激发荧光检测微小的浅表癌变或不典型增生，41例175处活检的结果表明，敏感性为89．1％(白光镜检为65．6％)、特异性为64．8％(白光镜检为83．8％)，病人无特殊不适和副反应。
PDT治疗肝癌是我国学者杨栋、曾超英等早在20世纪90年代的首创。通过B超引导下经皮穿刺导人多根光纤，插入肝癌进行组织间照射，多数病例的肿瘤明显缩小，生活质量明显提高，存活期延长，个别原先不能手术的病人得以将肿瘤切除。长期随访见少数病人已经存活5年以上。故PDT有望为肝癌治疗提供一种新的手段。
PDT治疗胆管癌是近年来受人关注的一项进展。Ortner等1998年报道内镜PDT治疗不能手术的晚期胆管癌病人9例，生活质量的Kamofsky指数从32分提高到69分并保持平稳，中位生存期为439天。他们又曾报道21例伴有黄疸的胆管癌病人，行内镜放置支架结合内镜PDT治疗，Karnofsky指数由支架后的49分提高到加用PDT后的73分，8例存活已82～739天，随访6个月时存活率为95％。Zoepf等在2000年发表的一篇综述中，分析比较了晚期胆管癌的几种姑息治疗方法，指出PDT治疗在控制局部肿瘤的生长、解除黄疸、改善生活质量乃至延长生命方面都明显有效。最近韩国Shim等报道经PDT治疗胆管癌22例，显示肿瘤的厚度减少、范围缩小、生存期延长，获得了良好效果。
胰腺癌是一种诊断和治疗难度都很高的恶性肿瘤。英国伦敦Bown等进行了一项I期临床研究，采用m-THPC-PDT治疗16名不能手术的胰头癌病人(直径2．5～6cm)，CT引导下经皮穿刺导入光纤做组织间照射。治疗后所有病例均显示肿瘤组织坏死，16人中有10人于10天内出院。无治疗相关死亡。治疗后的中位生存期为9．5个月(4—30个月)，44％(7／16)的病人随访生存已超过1年。
脑肿瘤往往边界不清，手术切净的难度很大。
Muller等采用手术中PDT治疗脑肿瘤50例，随访1～30个月，中位生存期为8．5个月，他们认为PDT的危险性可以接受，效果的好坏与能否对肿瘤充分照光有关。奥地利Kostron等1996年综述，原发或继发性脑肿瘤、手术中切除肿瘤后进行PDT治疗的开放式I、Ⅱ期临床研究包括的病例已超过310例，其中包括作者本人单位的58例，结果明显提示这种治疗可以提高中位生存期，安全性好，病人容易承受，生存质量改善，可能成为脑肿瘤治疗中一种有效的补充手段。最近Zmmermann等进行了一项Ⅱ期临床研究，手术中以m-THPC荧光光谱检测指引切除范围并结合应用PDT治疗，22例肿瘤所取138处活检的结果，敏感性为87．9％，特异性为95．7％，对于提高手术精度和彻底程度很有帮助。
鼻咽癌是我国南方很常见的一种恶性肿瘤，临床上多采用放射治疗。我国学者孙振权等和赖金平等都曾报道PDT治疗经放疗后复发或残存的鼻咽癌，大部分病例的病变得到有效控制，个别病例获得治愈，为治疗这种肿瘤提供了一种新的手段。
PDT可用以治疗头颈部恶性肿瘤。美国明尼苏达大学Biel等以PDT治疗未经治疗的或经放疗失败的早期喉癌，部分病例随访10年，治愈率达88％，这一结果与放疗或手术切除的疗效颇为相近，但治疗损伤大大低于外科手术。PDT治疗浅表的口腔癌、口咽癌或鼻腔肿瘤的治愈率为88％一90％。Bid等提出，Ⅲ期和Ⅳ期头颈部肿瘤外科手术切除后瘤床做PDT照射以清除微小的残存癌有积极意义。伦敦大学的Lou等最近报道45例头颈部复发性肿瘤病人，其中大多是曾经抢救性常规治疗失败的病人，采用光敏剂Foscan-PDT治疗共61次，获得CR8次、PR42次，病人的总生存期和无瘤生存期都优于常规治疗，生活质量大有改善。伦敦大学Theodossy等采用Foscan-PDT治疗口腔重度不典型增生18例，病变消失，具有见效快、耐受好、可重复等优点，这18例中后来虽有10例发生复发，但新的病变都是在原来PDT治疗的照射野以外。
波兰Sieron等采用ALA-PDT治疗皮肤癌126例141处病变，100例获得CR(79．3％)；
治疗口腔白斑12例，10例获得CR(83％)。俄罗斯莫斯科州激光医学中心自1992年以来已经PDT治疗病人477例，包括皮肤、乳腺、口腔、喉、支气管、消化道、生殖器官等的恶性肿瘤，总的有效率为96．7％，其中CR为273例(57．2％)，PR为188例(39．5％)，不少病人是门诊治疗的。最近Stranadk。等报道PDT治疗皮肤黑色素瘤11例，7例获得CR，4例PR，其中1例存活已超过5年。这一结果与以往多数报道不同。
在一些西方国家，前列腺癌是男性中发病率最高的恶性肿瘤。美国宾夕法尼亚大学Hahn等正在进行的一项临床I期试验，采用光敏剂motexafinlutetium-PDT治疗复发性的前列腺癌8例，效果明显，病人耐受良好。伦敦大学的Moore等开展了一项临床I期研究，已经m-THPC-PDT治疗前列腺癌6例，初步结果显示肿瘤明显缩小，部分病例的血清PSA值明显降低，治疗后肿瘤坏死的愈合过程较放疗后的快。
PDT可用于治疗恶性间皮瘤或胸膜、腹膜广泛种植或播散的肿瘤。美国宾夕法尼亚大学Metz等在腹腔手术中切除肿瘤后PDT治疗腹膜上小于5mm的肿瘤播散病变，PDT治疗后每3个月CT随访一次，随访6个月以上的67例中，9人获得CR(13％)，而这些病人原本是无法治愈的。美国费城Friedberg等采用PDT治疗非小细胞肺癌的胸膜侵犯22例，病变获得了有效的局部控制，中位生存期为21．7个月。
在当今肿瘤医学科学中，如何实现“三早”，即早期发现、早期诊断与早期治疗，是一项迫切和重要的课题。利用荧光光谱技术检测肉眼无法观测到的早期癌或癌前病变，具有无创、快速、客观、可记录、可重复等特点，有广阔的应用前景。这项技术可以采用检测自体荧光或光敏剂产生的荧光两种方法，两者各有优缺点。前者具有直接、无外源性光敏剂引起的副作用、费用低廉等优点，但受各种不确定因素的影响较多，解释检测结果有时比较困难。后者的荧光特性很明确，检测条件较易掌握，但需要采用外源性的光敏剂，增加了发生光毒副作用的机会，也增加了检测费用。目前两种方法的研究都有进展，在临床上检测支气管、食管、膀胱、脑、宫颈、口腔等器官的早期癌或残留癌组织，都显示出良好效果。
莫斯科的Kharnas等用胃镜检测ALA产生的荧光已140余例。日本Inoue等设计研制了轻便、实用的专用设备，利用紫色激光激发ALA的荧光，通过内镜检测脑、胃肠道等肿瘤，已在临床试用。日本Tsuchida等研制了图像荧光内镜系统，对20名
痰细胞学检查阳性的病人进行检测，可发现支气管的不典型增生、早期癌和进展期癌，并能确定病变的形状和边界。奥地利Kostron等利用光敏剂m-THPC产生的荧光，对24例脑胶质瘤病人在手术中进行瘤床荧光检测172处，经病理活检对照，敏感性为87．9％，特异性为95．7％，指示肿瘤的准确率为90．7％。日本Mutsumura等手术中利用ALA-荧光指示肿瘤边界，26例中阳性的为20例(77％)。日本的Kimura等对16例脑恶性肿瘤病人行手术中ALA-荧光检测，70％为阳性。新加坡的Zhang等利用自体荧光检测口腔恶性病变，发现以波长280nm和380nm的光进行激发，检测的敏感性可达96％，特异性达92％，诊断恶性病变的准确性很高。莫斯科Kharnas等采用一种ALA制剂Alasens荧光检测肺癌和喉癌，检查94名疑似中心型肺癌的病人和5例疑似喉癌的病人，肺癌病人阳性率为85％，5例疑似喉癌病人中，发现3例为早期癌、2例为增生。波兰Sieron等利用自体荧光结肠镜监测长期慢性结肠炎、肢端肥大症(acromegalia)及
遗传性非息肉病结肠癌病人共23例，可发现不典型增生等早期恶变，很有利于早期治疗。
PDT的迅速发展并不限于肿瘤领域。光敏剂Visudyne-PDT治疗老年性视网膜黄斑变性已在许多国家得到应用。亚甲蓝-PDT杀灭病毒进行血液净化已初步用于临床输血。PDT诊治早期的动脉粥样硬化斑块、预防血管成形术后的动脉再狭窄及治疗类风湿性关节炎、鲜红斑痣、牛皮癣等皮肤疾病的研究也都正在获得进展。相信今后光动力医学必将在肿瘤防治乃至整个医学科学的发展中发挥独特的作用。
二、光动力疗法在消化科的应用
激光治疗胃肠肿瘤的现状与展望
陈祖林1，葛海煞1，李学成2
(1．第三军医大学新桥医院普外科，重庆400037；2．解放军第三二四医院普通外科．重庆400020
中图分类号：R735文献标识码：C文章编号：1002-0764(2002)03-0056-02
近年来，激光治疗胃肠肿瘤取得了较大进展，与其他方法比较有许多独到之处。激光应用于胃肠肿瘤的治疗主要有两个层面：单独激光治疗；激光光动力学疗法。本文拟对其治疗胃肠肿瘤的现状进行评述，并与展望。
激光治疗胃肠肿瘤的发展
1973年Nath报道研制成功可传导高能Ar+激光光导纤维，激光纤维内镜才进入到动物实验和临床应用阶段。从这时起才真正开始激光诊治胃肠肿瘤的时代。最早应用于内镜的激光仅Ar+激光和Nd：YAG激光。80代年初，Takemoto、Lambert、Fleischer等都先后报道用Nd：
YAG激光内镜治疗食管癌、胃癌的成功经验。同时Nd：YAG激光治疗胃息肉、肠道息肉。疗效几乎达100％，尤其适宜于胃肠道宽底息肉[1]。1984年，Hanter等应用Ar+激光对结肠癌、直肠癌及伴有梗阻者进行了治疗，从此开始了治疗结直肠癌的研究和临床应用。我国的齐德成1986年报道采用激光治疗3例低位直肠癌。
但单独激光对肿瘤的选择性作用很差，它既可杀伤肿瘤细胞，还可损伤正常组织；且治疗中一大局限在于：人们采用激光治疗肿瘤操作时．仅能对看得见的肿瘤进行治疗，对有的微小病变或远处转移灶则无能为力；激光治疗体表、体腔浅层肿瘤；对边界清楚的良性肿瘤来说，效果满意；但对边界不清的恶性肿瘤来说，还是一种姑息治疗，主要用于局部包块切除，改善症状[2]。
70年代初Diamond采用光动力学疗法治疗动物恶性肿瘤，获得成功．因光动力学疗法可选择性地杀伤肿瘤，正常组织不被破坏，把激光治疗恶性肿瘤推向一个崭新阶段。1982年日本Hayata首次临床报道将光动力学疗法用于胃肠道恶性肿瘤的治疗，局部治愈率在90％以上。这为激光治疗胃肠道肿瘤又提供了一条新途径。我国的金懋林、黄英才、萧树东等1980年后也先后开展PDT治疗食管癌、胃癌等研究及临床应用，在国内引起广泛重视。
总之，尽管激光内窥镜用于胃肠疾病诊治已有近30年历史，用于诊治胃肠道肿瘤也有近20年历史；现世界各国已报道大量的激光(包括PDT)诊治胃肠道肿瘤成功的病例，同时也总结出了一整套诊治胃肠肿瘤的经验和失败教训等[1,3]。
2激光治疗胃肠肿瘤的不足
单独激光治疗肿瘤主要是利用其热作用直接对肿瘤组织进行烧灼、切割、杀伤。因单独激光治疗对肿瘤的选择性作用不强，肿瘤组织和正常组织均有破坏。治疗时激光照射过度易损伤正常组织或穿孔；照射不足，局部肿瘤细胞杀伤不彻底，导致肿瘤复发。故单独激光主要用于治疗良性肿瘤、晚期恶性肿瘤的姑息治疗(局部切除)和早期恶性肿瘤的初步治疗等[2，3]。
激光光动力治疗肿瘤与单独激光热作用治疗不同，对肿瘤具有选择性杀伤，正常组织基本不受损伤，亦可杀伤照射区域看不见的肿瘤细胞。因一定波长的光或激光照射有较高光敏剂滞留的肿瘤组织可发出持异性荧光，该方法还可用于恶性肿瘤的诊断及定位[4]。因该方法副作用小，疗效肯定，操作简单，可多次应用，已广泛用于体表和消化道等内镜可达到部位肿瘤的诊断与治疗，美国、日本、加拿大等国家已先后批准PDT的临床应用，我国也有大量的临床应用和有关的研究报道。但是现有的PDT疗法，有几大缺点[1,5]：(1)光敏剂如血卟啉衍生物(HpD)、光敏素等在皮肤中排泄慢、滞留时间长，易产生皮肤光毒反应，治疗期间应避光20d以上；(2)静脉给HpD可达全身，在肝、肾、脾内较多，影响机体代谢；(3)常规PDT对肿瘤治疗时，激光照射仅限于表浅或内腔道内包块，深部包块因激光穿透作用表浅，杀伤作用有限。
3目前主要发展、研究方向
3．1激光相光动力学疗法的联合应用为发挥各自的优点，单独激光和光动力学疗法的联合应用治疗胃肠肿瘤将是一种重要的治疗手段。对良性肿瘤和癌前病变可采用单独激光治疗，大部分可治愈。对恶性肿瘤、局部有明确的肿块，可首先采用单独激光切除、烧灼、气化等治疗后，再采用光动力学疗法杀伤局部浸润的癌细胞，而对有部分表浅且界线不明显的癌前病变，亦可采用光动力学治疗[1,5]。
3．2寻找或合成其他光敏剂为克服以上缺点，寻找新的光敏剂是一条有效的方法之一。选择具有对肿瘤选择性滞留强、代谢快，对皮肤、内脏等光敏副作用小，吸收峰位于红光或近红外线等特性的光敏剂已成为光动力治疗肿瘤的重要方向之一。5－氨基酮戊酸(5-aminolaevulinicacid，ALA)是一种低毒性、代谢快、疗效好的内源性光敏物。它可达到常规光敏剂相同的效果，而治疗病人仅需要避光1~2d。它有几个优于普通光敏剂特点[5]：(1)ALA以副作用小，它本身不是光敏剂，是一种诱导剂。一旦停用ALA体内PPIX迅速代谢分解；(2)肿瘤细胞内PPIX比正常组织高5~8倍，PDT时就增加了选择性肿瘤坏死可能。目前国内有人为了提高该光动力疗法的效果，已研制出ALA脂。它的光敏作用更强，在肿瘤内滞留性更好.其他新光敏剂：如酞氰类、叶绿素类、阳离子光敏剂等与传统的光敏剂相比具有明显的优势，有一定的开发价值。
3．3激发手段的改变单纯PDT中多采用激光照射，因激光在肿瘤组织中穿透力受限，作用较表浅；对于附近转移灶或激光不能照射到的部位的肿瘤无能为力。因此，限制了PDT的进一步应用。近来我们的研究表明，放射线照射亦可激发光敏剂产生单态氧，杀伤肿瘤，起到了较好的协同杀伤作用，且放射剂量可明显低于普通单独放射治疗剂量，副反应轻。该方法的结合应用较理想地解决了激光照射较表浅、致PDT作用表浅的难题。放射线可激活照射范围的所有肿瘤组织中的光敏物产生光化反应、杀伤深部恶性肿瘤或转移灶，扩大了PDT治疗范围[6]。
亦有人报道[7]超声波可激发某些光敏剂产生光化反应，杀伤肿瘤细胞；这样即可解决常规光动力学疗法杀伤肿瘤细胞的局限性，但超声波能激发的光敏剂有限。
3．4增效作用研究PDT增效作用主要从两个方面入手：增加光敏剂在肿瘤组织中的含量和增加激光照射后产生光化作用。有人将传统的光敏剂与抗肿瘤的单克隆抗体在体外连接后再输入体内，既可增加光敏剂在肿瘤中的含量，又可利用单克隆抗体和PDT双重作用杀伤肿瘤细胞。也有人用脂质体包被光敏剂后输入体内来增加光敏剂在肿瘤中的含量。我们采用低浓度的维拉帕米亦可明显增加癌细胞内光敏剂的含量，从而达到增效作用[8]。在不影响PDT作用下增加光敏剂在肿瘤中的含量是一条有效的增效途径，都是PDT研究的重要内容和方向之一。
3．5基因技术的应用最近有人[9]通过转基因技术，将对光动力学作用的敏感基因bcl-2转染给肿瘤细胞，使肿瘤细胞对光动力学作用更加敏感，从而达到增加PDT作用目的，该方法已在动物肿瘤模型中得到证实；该方法是一种很有创意的方法。亦有人[10]设想将表达荧光蛋白的基因转染给肿瘤细胞，使之在肿瘤内大量表达，注入光敏剂后，利用肿瘤内自体荧光来激发产生光化反应，达到杀伤肿瘤细胞的作用，但其可能性如何尚需实践检验。无论如何，有理由相信基因技术必将为肿瘤的光动力学治疗带来新的活力。
作者简介：陈祖林(1965-)，男，四川人，医学博士，主要研究方向为激光诊治胃肠肿瘤。
收稿日期；2001—06—06；修回日期：2002—01—10
【原载：医师进修杂志2002年3月第25卷第3期】
光动力疗法治疗食管贲门癌110例分析
张南征，朱云，潘武，邵艾俐（解放军第97医院消化内科，江苏徐州221004）
摘要：目的评价光动力疗法(PDT)联合局部化疗治疗食管贲门癌的疗效。方法应用PDT治疗食管贲门癌110例，并对其中70例联合应用内镜下局部注射化疗药物。对每一患者均先静脉滴注癌光啉（PSD－007）3～5mg/kg，于用药后24、48或72h分别以激光照射肿瘤局部。PDT联合局部化疗组除PDT治疗外，于每次光照前肿瘤局部注射5-FU250～500mg或平阳霉素8mg。结果PDT联合局部化疗组的近期显效率高于单纯PDT组(P<0.05)。部分病例随访10～18个月。PDT联合局部化疗组的平均生存期较单纯PDT组延长
(P<0.01)。结论PDT联合局部化疗治疗食管贲门癌安全而有效，并能提高PDT的治癌效果。
关键词：光动力疗法；局部化疗；食管贲门癌
中图分类号：R732.2文献标识码：A文章编号：1000-2065(2001)04-0291-03
光动力学疗法(photodynamictherapy，PDT)是一种治疗恶性肿痛的局部治疗方法，自1990年6月至2001年3月，应用该疗法或联合局部化疗治疗食管贲门癌110例，取得较好治疗效果，报道如下。
1资料和方法
1．1病例资料食管贲门癌患者110例，均经内镜检查和活检病理确诊。按治疗方法分为
2组：①单纯PDT组，40(男33，女7)例，平均年龄57.5(42~72)岁。食管癌25例，为鳞状细胞癌，其中术后及放疗后复发各2例；病变范围计≤5cml0例，≤10cm14例，>10cm1例。贲门癌15例，为腺癌，其中术后复发4例。②PDT联合局部化疗组共70(男51、女19)例，平均年60.8(40~81)岁。食管癌50例，其中术后复发3例，放疗后复发2例，鳞状细胞癌49例，腺癌1例；病变范围计≤5cm24例，≤10cm23例，≥11cm3例。贲门20例：术后复发7例，腺癌18例，印戒细胞癌1例，腺鳞癌1例。
1．2材料
1．2．1光敏剂癌光琳(photocarcinorin，PSD-007)注射液，第二军医大学523研究室研制。
1．2．2光源MJZ—I型铜蒸汽泵浦染料脉冲激光器，波长630nm，由浙江大学机电设备厂研制；HDJ—500高功率氦氖激光器，波长632.8nm，由东南大学研制。
1．3治疗方法
1．3．1PDT治疗方法先以PSD—007原液于前臂皮肤划痕试验，阴性者即按3~5mg/kg剂量，加入5％葡萄糠溶液中静脉滴注。于用药后24、48或72h分别经内镜以柱型光纤行肿瘤区激光照射，功率密度300~400mW/cm2，能量密度250~400J/cm2，每光斑照射15~20min，一般照射2~4斑。光斑应充分覆盖病灶，并超过病灶边缘1~2cm，两光斑间宜适当重叠。照射2次为1疗程，间隔1个月可重复治疗。
1．3．2局部化疗激光照射前，先经内镜于病变部位分点注入2.5％的5-FU注射液250~500mg，或稀释后的注射用平阳霉素8mg。单纯PDT组治疗1疗程21例，2疗程17例，3疗程2例；PDT联合局部化疗组治疗1疗程50例，2疗程17例，3疗程3例。
1．4疗效判定按全国激光会议(1984年，北京)制定的PDT近期疗效标准。完全效应(CR)：可见肿瘤完全消失，病理活检阴性，超过1个月；明显效应(PR)：肿瘤体积缩小50％以上，持续1个月；稍有效应(MR)：肿瘤体积缩小50％以下，持续1个月；无效(NR)：肿瘤无缩小，或有增大。
2结果
2．1近期疗效所有病例于治疗后1个月复查胃镜和上消化道钡餐检查，以判断疗效。
2.1.1单纯PDT组CRl例，PR8例，MR27例，NR4例。显效率(CR＋PR＝9例)为22.5%，有效率(CR十PR十MR＝36例)为90.0％。
2.1.2PDT联合局部化疗组CR5例，PR25例，MR34例，NR6例。显效率(CR＋PR＝30例)为42.9％，有效率(CR＋PR＋MR＝64例)为91.4％。联合治疗组的显效率显著高于单纯PDT组（P<0.05）。
2.2随访
2.2.1单纯PDT组随访10~18个月者30例，已死亡18例，平均生存期266d(8.9个月)。
2.2.2PDT联合局部化疗组随访10~18个月者42例，已死亡13例，平均生存期406d(13.5个月)。联合治疗组的平均生存期较单纯PDT组延长(P<0.01)。
2.3副作用本组8例患者因避光不严，出现暴露部位皮肤过敏反应，经口服抗组胺药后痊愈。
3讨论
光动力疗法的原理是利用光敏剂选择性聚积、潴留于肿瘤组织，并能在特定波长的光照下对瘤组织产生光动力杀伤效应，而达到治癌目的。相对特异性杀伤肿瘤细胞，对健康组织损害小、副作用少是光动力疗法的特点。故对年老体弱、不能手术及静脉化疗的患者尤为适宜。但由于受到光照深度的影响，该疗法对表浅癌的疗效好，而对浸润较深癌的效果不满意。有研究报道，PDT与周期特异性抗肿瘤药物联用可起到序贯治疗作用[1~4]，与细胞毒性抗肿瘤药物联用，可能增加肿瘤内光敏剂的聚积。而提高光动力效应对肿瘤细胞的杀伤作用[5]。
为提高光动力疗法的治癌效果，本研究以PDT联合瘤内注射化疗药物(5-FU或平阳霉素)治疗食管贲门癌70例，与单纯PDT组比较，近期显效率提高，生存期延长。临床应用结果表明，PDT与局部化疗联合应用治疗上消化道癌安全而有效，并能协同提高PDT的治癌效果，有临床推广应用价值。
健客－国家药监局认证的合法网上药店，致力于打造优质、低价、便捷的网上药店和做最值得信赖的智慧健康服务平台