老年人肺鳞状细胞癌治疗进展

 

　　1.1化疗、放疗治疗模式进展

 

　　局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）主要是指Ⅱ~Ⅲ期的患者，以ⅢA期和ⅢB期的患者居多。在老年LA-NSCLC患者中，绝大多数为不可切除或因体能状态（PS）及合并重要脏器疾患而不宜切除患者。目前指南认为，对于所有组织学类型不可手术的LA-NSCLC患者，同步化放疗（CRT）仍是其标准治疗方式。尽管有些研究表明，老年人和年轻人同样可从CRT中受益[4]，但由于选择人群的差异及各研究老年患者所占比例不同，研究结果有所偏差；且因CRT可能带来严重的血液学毒性和伴发感染，限制了其在老年人肺癌中的应用。因而，对于LA-NSCLC的老年患者，采取何种化疗和放疗模式，一直是颇具争议的问题。Hansen等[5]对入组患者分别行CRT与单纯放疗，生存结果显示CRT可能延长70岁以下的老年LA-NSCLC患者的总生存期（OS），而70岁以上的老年人未获益，且试验中各组织学类型（腺癌、鳞状细胞癌等）的OS差异无统计学意义（P=0.61）。同时也有研究认为，不适合进行CRT的老年LA-NSCLC患者，可以进行序贯放化疗这种减毒模式治疗[6]；即使这类患者不适合进行化疗，仍可从单独放疗中受益[7]。

 

　　1.2同步化疗药物进展

 

　　近年来，三代化疗药物与铂类的双药联合方案与同步放疗相结合，大大提高了LA-NSCLC患者的生存率。为寻求低毒、高效的治疗方法，研究者们将口服化疗药物与放疗相结合，期待其成为治疗老年人LA-NSCLC的新选择。近年来，在我国一项局部晚期老年人肺鳞状细胞癌的研究中，选取106例老年人肺鳞状细胞癌患者，中位年龄76岁（70~86岁）[8]。研究结果显示，替吉奥（S1）联合放疗组较吉西他滨联合放疗组延长中位无进展生存期（PFS）4个月（P=0.017），总缓解率（ORR）提高了30.1%（P=0.002），放化疗不良反应以S1组发生率低，由此肯定了S1联合放疗在老年人肺鳞状细胞癌治疗中的作用。

 

　　1.3同步放疗进展

 

　　一般认为超过60Gy的放射剂量具有根治性治疗肺癌的作用。Bradley等[9]在CRT治疗Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中发现，高剂量（70Gy）组进行CRT并不优于相应的标准剂量（60Gy）组，甚至是有害的。对于不能耐受根治放疗剂量的老年患者，研究者们希望通过改变放射剂量后的CRT，使老年患者获得生存受益。Str?m等[10]对不可进行手术的Ⅲ期NSCLC患者采用口服长春瑞滨联合卡铂加或不加姑息放疗（42Gy/15次）的疗效进行比较，结果显示同步姑息CRT的两个年龄组（≥70岁及<70岁），OS率均提高，但仅在年龄<70岁的人群中有明显差异（P=0.001）；年龄≥70岁的老年患者，生活质量评分越高，化放疗相关的血液学毒性越少，且该试验结果在各组织学类型的肺癌中均无明显差异。故认为局部晚期未行手术治疗的各组织类型老年Ⅲ期NSCLC患者，调整剂量后行姑息CRT可延长PS<2的老年患者的生存期。此外有研究发现大分割（2.75Gy/次×24次）的CRT模式可能显著延长LA-NSCLC患者的OS，且鳞状细胞癌组较腺癌组明显延长，但在老年患者中情况不明[11]。

 

　　除剂量方面的争议外，Jegadeesh等[12]另辟蹊径，研究了放疗模式对生存期的影响，该研究分为调强放疗组（IMRT）和三维适形放疗（3DCRT）组。研究表明在T3、T4的LA-NSCLC患者中运用IMRT可以提高OS（P=0.03），且该结论在各组织学类型以及同步与序贯化疗之间，差异均无统计学意义（P>0.05），但70岁以上的老年患者所占比例尚不明确，研究结果有待进一步考证。

 

　　2老年人晚期肺鳞状细胞癌治疗模式进展

 

　　含铂双药化疗仍是治疗老年人晚期肺鳞状细胞癌的一线方案，包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛等三代化疗药物与铂类的联合。当一线治疗失败后，不建议使用培美曲塞、贝伐单抗。厄洛替尼和多西他赛是唯一批准的肺鳞状细胞癌二线治疗方案[13]。

 

　　2.1单药化疗进展

 

　　两药联合化疗治疗方案在老年患者中的安全性和有效性受到置疑，且一直存在单药与双药化疗的争议。不含铂类的第三代单药化疗，曾成为老年晚期NSCLC患者的标准治疗方案。一项日本的Ⅲ期试验对≥70岁的老年晚期NSCLC患者进行单药多西他赛与多西他赛+顺铂的疗效对照[14]，结果显示二者中位生存期（MST）分别为14.8个月和13.3个月；亚组分析显示鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者在两个治疗组的OS率无明显差异。故认为老年晚期NSCLC患者进行一线化疗时，双药方案并没有比单药多西他赛有明显的生存获益，因此肯定了单药多西他赛是晚期老年人肺鳞状细胞癌的一线治疗选择。

 

　　2.2双药化疗进展

 

　　不含铂类的单药化疗在老年晚期NSCLC患者中取得了一定的疗效。双药治疗领域，已有最新研究显示，不论年龄大小（≥70岁、<70岁），吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗晚期肺鳞状细胞癌在OS上无明显差异[15]。此外，新型铂类的研究正在进行。Shukuya等[16]对晚期肺鳞状细胞癌患者进行奈达铂与顺铂分别联合多西他赛的临床对照；结果显示在奈达铂组OS较顺铂组显著延长（P=0.037），3度以上消化道反应明显减少，故认为奈达铂联合多西他赛在≥70岁的老年晚期肺鳞状细胞癌患者中耐受性好。

 

　　同时，改变双药联合的给药方式和调整用药剂量的方式也在探索中。Soejima等[17]在≥70岁的老年晚期NSCLC患者中，给予90mg/m2的特素和卡铂[曲线下面积（AUC）=2.5]化疗，2周1次；结果显示对于任何组织学类型的老年晚期NSCLC患者，该方案疗效及耐受性均好。

 

　　2.3化疗新药进展

 

　　最新指南中，清蛋白结合紫杉醇（联合或不联合铂类）成为晚期肺鳞状细胞癌的一线治疗方案。与溶剂型紫杉醇相比，该药与卡铂的联合方案在肺鳞状细胞癌中缓解率高，可延长晚期老年肺鳞状细胞癌患者OS达9.5个月，而无毒性增加，因此推荐为初治晚期老年人肺鳞状细胞癌的优选方案[18,19]。最近又有研究证明，清蛋白结合紫杉醇单药每周化疗方案可作为老年晚期肺鳞状细胞癌患者的二线治疗选择，尤其对Ⅲ期和体能状态好的患者更加适用[20]。

 

　　S1是一种新型口服氟尿嘧啶类衍生物。最近研究表明，包含S1的治疗方案不仅是LA-NSCLC同步化放疗模式的新选择，而且是晚期NSCLC一线或二线治疗的选择[21]。一项Ⅱ期研究显示，S1在一线治疗老年晚期NSCLC患者中耐受性好，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.4个月，虽未进行组织类型的亚组分析，S1仍有望成为晚期老年肺鳞状细胞癌患者又一治疗选择[22]。

 

　　3.1表皮生长因子受体（EGFR）靶点药物

 

　　EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和EGFR单克隆抗体都是作用于EGFR靶点的药物。EGFR在鳞状细胞癌中的突变率很低，当前指南并未推荐对此类患者进行常规检测。大部分晚期肺鳞状细胞癌患者的EGFR为野生型，以铂类为基础的双药化疗方案仍是其一线治疗选择；而对于少数EGFR突变型且不适合化疗的患者，阻断EGFR成为一项切实可行的治疗策略。

 

　　阿法替尼和厄洛替尼都是EGFR-TKI，但前者对EGFR和ErbB家族有不可逆的双重抑制作用。Soria等[23]证实，与厄洛替尼相比，阿法替尼可延长晚期肺鳞状细胞癌患者PFS达0.5个月（P=0.0427），延长OS达1.1个月（P=0.0077），该结果在65岁以上的老年人中同样适用，因此在加强支持及护理前提下，阿法替尼可作为老年人晚期肺鳞状细胞癌的二线治疗选择。

 

　　西妥昔单抗（cetuximab）和NECITU单抗（necitumumab）是抗EGFR的单克隆抗体，与含铂双药联用，可显著延长晚期肺鳞状细胞癌患者的生存期，可作为此类患者一线治疗的新选择。近年来，许多学者将靶向药物应用于LA-NSCLC的研究中，期待产生类似的效果。Bradley等[9]在RTOG0617Ⅲ期NSCLC的研究中，对西妥昔单抗是否联合CRT的亚组分析表明，联合西妥昔单抗的CRT方案并没有给患者带来生存受益，且在各组织学亚型中的生存期无明显差异。该研究又对EGFR表达状态做了回顾性分析，发现非鳞状细胞癌患者通常EGFR呈现低表达状态，而鳞状细胞癌患者则多为高表达（P=0.0003）。西妥昔单抗可能用于低表达的EGFR人群，故未显示出生存期受益，这或许是上述研究与其在晚期肺鳞状细胞癌中试验结果相悖的原因。在高表达EGFR人群中，可能会看到预期的生存受益，因此推测，若肺鳞状细胞癌中一旦发现EGFR突变，EGFR高表达的概率会很高，从而通过西妥昔单抗延长OS的可能性大，这为年老体弱的肺鳞状细胞癌患者提供了新的治疗思路。

 

　　3.2glembatumumabvedotin

 

　　glembatumumabvedotin是一种与肿瘤细胞表面小分子物质gpNMB蛋白相结合的抗体，通过二者结合释放肿瘤细胞中的MMAE（一种微管抑制剂），从而使肿瘤细胞死亡[24]。最近，PrE0504研究入组了gpNMB蛋白表达的进展或转移肺鳞状细胞癌患者[24]，希望试验结果对老年患者的治疗有所启示。

 

　　3.3Ⅰ型胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）抑制剂

 

　　IGF-1R信号转导通路是一个复杂的网络调控系统，对恶性细胞的生长、增殖及转移起重要作用，已成为目前治疗恶性肿瘤潜在的靶点[25]。IGF-1R的过表达在肺鳞状细胞癌中更常见[26]。figitumumab是抗IGF-1R的单克隆抗体，在初期的研究中，其与含铂双药一线治疗局部晚期或晚期的肺鳞状细胞癌显示了一定的活性，而Ⅲ期的临床试验结果却很遗憾，其并未给肺鳞状细胞癌患者带来生存受益，反而增加了治疗相关性死亡[25]。近期，Scagliotti等[27]比较，figitumumab联合厄洛替尼和单药厄洛替尼治疗局部晚期和晚期的非腺癌患者疗效，结果仍未改善生存，虽未进行年龄亚组分析，但鉴于figitumumab严重的不良事件，不推荐在老年人肺鳞状细胞癌中使用。

 

　　AXL1717是另一种新型的口服IGF-1R通路的生物抑制剂。Ⅰ期研究已表明，该药联合吉西他滨和卡铂是局部晚期及晚期NSCLC患者一线治疗选择[28]，该研究中患者中位年龄为67岁（60~77岁），包含鳞状细胞癌、腺癌两种病理类型，其有望成为老年人肺鳞状细胞癌又一治疗选择。

 

　　3.4成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）抑制剂

 

　　FGFR1扩增是肿瘤基因中最常见的，曾被认为是肺鳞状细胞癌最有研究前途的靶点。FGFR1抑制剂成为肺鳞状细胞癌新的治疗措施。Ahn等[29]进行的dovitinib（一种有活性的口服FGFR抑制剂）对晚期肺鳞状细胞癌效果的Ⅱ期研究显示，入组患者的中位年龄为68岁（52~80岁），中位OS为5.0个月，PFS为2.9个月，虽疗效不大，但仍为老年人肺鳞状细胞癌新的治疗方式。

 

　　3.5多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂

 

　　PARP参与受损DNA的修复和细胞凋亡，其抑制剂通过抑制PARP促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用[30]。PRAP抑制剂的代表药物有olaparib、iniparib、veliparib，其中iniparib用于晚期肺鳞状细胞癌的研究，均未明显改善OS和PFS[31]。在LA-NSCLC的研究中，PARP-1抑制剂可能增加肿瘤细胞对射线的敏感性，其相关的研究正在进行中，目前尚鲜见相关老年人肺鳞状细胞癌的临床试验证据[32]。

 

　　4免疫治疗进展

 

　　各种传统治疗手段使肺鳞状细胞癌的疗效进入平台期，而免疫治疗却迎来了它的黄金时代。其机制是通过打断细胞程序化死亡受体1/细胞程序化死亡-配体1（PD1/PD-L1）的门锁关系，形成特异性细胞免疫治疗。FDA已经批准了抗PD-1抗体nivolumab对肺鳞状细胞癌的治疗。Brahmer等[33]在晚期肺鳞状细胞癌中行单药nivolumab与多西他赛二线治疗的对照分析中显示，75岁以下nivolumab组患者的中位OS、PFS、缓解率都有不同程度地提高；而大于75岁的老年肺鳞状细胞癌患者生存未获益。因而，对于老年人肺鳞状细胞癌免疫治疗安全性的研究，还需继续深入。

 

 

　　贝伐单抗是与血管内皮生长因子A（VEGF-A）有效结合的单克隆抗体，是目前唯一被FDA批准的治疗不可切除、局部晚期及复发NSCLC的抗VEGF一线方案药物。肺鳞状细胞癌肿瘤易出血的临床特点限制了贝伐单抗在此类患者中的应用[34]。然而，雷莫芦单抗（ramucirumab）的问世给晚期肺鳞状细胞癌患者带来新的希望。2014年12月FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛作为NSCLC的二线治疗方案[35]。REVEL试验中探索性亚组分析显示，运用雷莫芦单抗的肺鳞状细胞癌患者确实在OS、PFS上受益，且发生3级以上的肺出血事件少见；但该组中65岁以上老年人却未见OS及PFS的改善，因此如何运用血管靶向药物延长老年肺鳞状细胞癌患者的生存期，仍需进一步探索[35]。

 

　　此外，重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）是来自ⅩⅧ型胶原蛋白的C端片段，是一种我国自主研发的内源性血管生成抑制剂；重组人血管内皮抑制素联合铂类为基础的双药化疗方案突破了晚期肺鳞状细胞癌的疗效瓶颈。吕远等[36]在中位年龄68岁（60~83岁）的老年肺鳞状细胞癌患者中，实行重组人血管内皮抑制素静脉持续泵入联合DP方案（多西他赛+顺铂）与单纯DP方案的临床观察显示，前者近期疗效明显，在老年患者中耐受性好。基于晚期肺鳞状细胞癌治疗的成果，人们关注其在LA-NSCLC中的应用。Bao等[37]在Ⅲ期NSCLC中使用重组人血管内皮抑制素的Ⅱ期研究表明，重组人血管内皮抑制素联合CRT治疗LA-NSCLC的耐受性好，可提高局部控制率和生存率；该研究中鳞状细胞癌及非鳞状细胞癌患者的中位OS分别为24.0、22.3个月，两种组织学类型在OS上差异无统计学意义（P=0.937），然而因70岁以上老年人比例不足，其研究结果在70岁以上老年患者是否适用，还需更多Ⅲ期的试验来考证。

 

　　6展望

 

　　老年肺鳞状细胞癌患者化放疗模式及方案的选择需遵循个体化原则，做好治疗前评估，不能因年龄因素一概而论。现代分子和免疫学研究的发展为晚期肺鳞状细胞癌患者带来更多疗效良好、毒性较低的新型治疗方案，相关的研究也在局部晚期肺鳞状细胞癌中开展，另外，老年患者安全性及疗效方面的研究也日益引起人们的关注。当今的精准医疗可能为老年肺鳞状细胞癌患者选择适当治疗方式的相关基因研究提供重要依据。老年人肺鳞状细胞癌综合治疗的最佳模式还需更多的基础和临床的研究来验证。