免疫疗法治疗结直肠癌取得新突破！

　　一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会即将召开（注：原文两周前发表），大家准备好了读一篇科学博文吗？

　　这篇博文中会有一些科学“干货”，不过别担心，我会尽量不去详述科学细节。正如博文标题所示，我只是想传递一个非常重要的信息。我一直盼望着写这样一篇博文，现在终于等到了这个机会。

　　每年的美国临床肿瘤学会的年会都会备受各界的关注：从肿瘤学家、科学家到各个倡导组织，最重要的是来自四期癌症患者的关注。

　　为什么呢？

　　因为在这一年一度的盛会上，会公布各种最新的临床试验结果。对于四期癌症患者来说，尽管这些初步的数据往往来自一些小型的临床试验，需要更多数据确认（事实上，这些数据并不总是能在随后的大规模试验中得到确认。这一点很重要），但对于成千上万的和我一样患有“目前无法治愈”的四期结直肠癌幸存者来说，这些初步的数据对我们的身心及情感，都具有非凡的意义。

　　因为对于我们来说，时间是件奢侈品，我们必须要在初步试验数据得到完全确认之前做出下一个医疗决定。这些初步的数据将给我们带来与癌症搏斗的战略和战术上的指导，我们可以与医生进行适当的医学讨论，通过参与临床试验，尝试新的治疗手段。

　　总而言之，美国临床肿瘤学会年会上公布的任何初步数据，对我们来说就意味着希望。如果不是一个四期癌症患者，是很难对此有切身体会的。

　　2016年的美国临床肿瘤学会年会(ASCO-2016)将于6月3日至7日在芝加哥举行。上周，会议书面摘要得以公布。从这些摘要中，我挑选了五个跟结直肠癌有关的摘要，为“与结直肠癌搏斗”网站写了一篇总结。我不打算在此赘述，有兴趣的读者可以去读读。

　　相反，在本篇博文中，我想着重向大家介绍一个对结直肠癌患者治疗，特别是对占绝大多数的MSS亚型结直肠癌患者，有重要意义的临床试验：本次年会将公布有关针对非MSI-高亚型（即MSS亚型）结直肠癌的免疫检查点疗法首次显示成功的数据!

　　我在以往的博文中多次提到，95%的四期结直肠癌患者（包括我自己）是MSS亚型，由于各种各样的原因，与较罕见的MSI-高亚型结直肠癌相比，免疫疗法对常见的MSS亚型的疗效十分有限。最近引起轰动的PD-1抑制剂Pembrolizumab单抗针对MSI-高亚型结直肠癌的高应答率，就是在去年的ASCO年会上公布的！

　　在过去的一年中，当见证了PD-(L)1抑制剂疗法对越来越多的患有MSI-高亚型结直肠癌的兄弟姐妹有效，我们都欢欣鼓舞。有趣的是，很高的应答率显然证实了先前发表在“新英格兰医学杂志”上的小规模早期临床试验。虽然这些观察仍是零星的，但见证了我们的朋友一次又一次地讲述PD-(L)1抑制剂的高效而低毒副作用的故事，不得不说它的确是个医学奇迹。

　　这个医学奇迹在结直肠癌患者群中导致了悲喜两重天。一方面，作为MSS亚型患者，我们无比高兴地看到许多恰巧是MSI-高亚型患友的生命因PD-(L)1抑制剂而华丽转身。但与此同时，由于见不到免疫疗法在MSS亚型上的临床进展，在MSS亚型患者群中迷漫的不安和失望的情绪，我们无法视而不见。虽然非常高兴地目睹许多好朋友万分欣喜的欢庆，但自己又宛若是局外人。

　　但现在，这一切都可能改变！

　　当ASCO年会的会议摘要在5月18日美国东部时间下午5点发布以后，消息很快在MSS亚型结直肠癌患者群炸开了锅！这是真的吗？这一针对非MSI-高亚型（即MSS亚型）结直肠癌的免疫检查点疗法法真的有显著的疗效吗？

　　这篇博文的目的并不是要令人信服地来回答这个问题，因为我是在6月5日会议公布详细试验数据之前写的这篇博文。而迄今为止公布的唯一信息是书面的会议摘要，但从摘要中已公布的数据可以看到这个临床试验显然是充满希望的。

　　那么，到底大家都在谈论哪一个会议摘要呢？

　　摘要3502

　　“Cobimetinib和Atezolozinab在结直肠癌上的临床有效性及安全性”

　　MSI和MSS直肠癌，冰火两重天

　　记得在ASCO-2015年会上，公布了PD-1抑制剂针对对结直肠癌的免疫疗法的临床试验结果，对于两大类亚型的应答数据是分别分析的。在过去的几年中，PD-(L)1抑制剂以有效治疗各种类型癌症的免疫疗法而闻名，并不断占据着各种新闻的头条。

　　其中，相对罕见的MSI-高亚型结直肠癌对PD-1抑制剂单药治疗表现出很高的应答率。然而，在更为常见的MSS亚型患者中却表现岀令人沮丧的应答率：只有10%的病人能达到病情稳定，但并没有见到肿瘤收缩的现象。

　　这项研究，同时在ASCO-2015年会以及《新英格兰医学杂志》公布和发表，在科学及医学界引起了巨大的反响和轰动。因为这是第一次，可以通过一个基因“生物标志物”来确定结直肠癌病人是否会对PD-1免疫检查点疗法产生应答。

　　据此，MSS亚型的结直肠癌患者认识到他们不能仅仅依靠PD-1抑制剂的单药治疗来获得显著而有效的免疫治疗应答。但是除了PD-1抑制剂，还有什么可以帮助我们呢？

　　有几个针对MSS亚型患者的联合用药临床试验正在进行中，但不幸的是，参与这些临床试验的病人都不太多。虽然，MSS亚型结直肠癌似乎有足够的免疫原性突变而适合接受免疫疗法，但其肿瘤微环境往往是非常抑制免疫反应的。因而从免疫学的观点来看，它被称为“冷肿瘤”。

　　最重要的是，有一个非常合理的担忧：由于MSS亚型结直肠癌肿瘤有许多种办法和途径达到完全免疫抑制，因此，除非仔细选择临床试验的患者，来配合联合疗法的作用机制，否则各种旨在解决肿瘤免疫抑制的测试策略，都很可能会在临床试验中以失败而告终。

　　这也是我过去几个月中所参与的联合“与结直肠癌搏斗”公益组织、“癌症研究所”并会同结直肠癌免疫疗法专家圆桌会议所得岀的结论。我们也在2016年美国癌症研究协会年会（AACR-2016）上报告了这一结论：如果没有采用诊断技术（比如“免疫分数”或者其它“生物标志物”）将病人作适当分级的话，一个单一的联合治疗策略可能不会产生显著的应答率。

　　基于只有为数不多的旨在解决其免疫抑制效应的联合疗法临床试验，MSS亚型结直肠癌确实需要有概念上的突破来彻底打开临床试验的闸门。虽然这一突破至今尚未发生，但也许近在眼前。

　　耐人寻味的是，我认为此篇3502摘要“Cobimetinib和Atezolizumab在结直肠癌上的临床有效性及安全性”（NCT01988896）是这场竞赛中杀出的一匹黑马。起初，它并没有在患者的雷达屏幕上引起太大的注意，原因有以下几个。

　　首先，基于临床数据，利用MEK抑制剂对免疫系统的影响可能不是单一的，有的不但没帮助反而阻碍免疫疗法的功效。但是，开发此药的公司并不认同这一点。他们在一期临床试验收尾的同时发表了他们对临床结果的诠释。也正是在这个时间点，从临床上看到成功迹象的小道消息开始在患者群中掀起了小小的漩涡。但它毕竟只是一个小规模的试验，直到试验基本结束时传言才开始扩散开来。但任何传闻总比没有消息要好。

　　根据NCT01988896探索性的一期临床试验的初步数据，3502摘要首次公布了题为“针对局部晚期或转移性实体肿瘤患者联合使用Cobimetinib和Atezolizumab的研究”的报告。

　　简而言之，它就是一个联合使用PD-L1抑制剂（atezolizumab）和MEK靶向抑制剂（cobimetinib）的免疫疗法，并且是针对MSS亚型结直肠癌患者最早的临床试验之一。

　　最初MEK抑制剂是針对“BRAF基因突变”和“KRAS基因突变”的癌症而开发出来的，但最近披露，开发这种联合疗法的公司也耐人寻味地认为，MEK抑制剂可能是通过与免疫系统本身的互动而引发了有益的免疫效果。这表明这种联合疗法对带有BRAF基因突变或KRAS基因突变的患者都可能有效果。但从目前摘要公布的数据来看，他们专注于有KRAS基因突变的MSS亚型患者。

　　做这项研究不是低风险的，而是需要冒险的。但正如我之前所说，对MSS亚型结直肠癌免疫疗法这样的难题，更需要大胆的解决办法！

　　摘要3502披露的试验数据

　　截至去年十月，这个小规模的临床试验接纳了23位结直肠癌患者（其中，22位带有KRAS基因突变，1位是KRAS野生型）。

　　千万别小看这个小小的研究，试验虽小，其结果却迅速引起了我和MSS亚型结直肠癌患者群的高度重视。

　　在这23位患者中，有四位“部分应答（PR）”（即肿瘤缩小至少30％）和五位“病情稳定（SD）”。至少有三位“部分应答”者是MSS亚型结直肠癌患者，第四位状况未知。就凭此小试，却有如此不凡的数字，这显示了4/23的患者应答率（PR，17％）和9/23临床效应率（PR+SD，39％）！

　　相比单独使用PD-1抑制剂，MSS亚型结直肠癌患者的患者应答率为零，临床效应率（SD）也只有10％。如果能在更大的临床试验上得以证实，这就向前跨了一大步！

　　根据这篇摘要，一系列组织活检的结果显示通过治疗增强了PD-L1（细胞程式死亡-配体1）的上调，CD8T-细胞（细胞毒性T细胞）的渗入以及MHCI（主要组织相容性复合体）的表达。这些高深的科学术语究竟是啥意思呢？这意味着该联合疗法似乎正如期望的那样积极地影响和激活免疫系统。

　　当然，除了需要在更大的试验中进一步确认，至少还有一个大问题：疗效有多“持久”？也就是说，一旦病人出现响应之后还能持续多久？这是一个息息相关的问题，因为检查点抑制剂的免疫疗法对某些类型的肿瘤很有效且持久，但不幸的是，它对另一些类型的肿瘤作用却相对短暂。

　　完整的数据将在六月五日公布，我会特别留意以下两个方面：

　　（1）对不带KRAS突变的患者是否有任何响应的迹象？

　　（2）对响应耐久性的最新信息。

　　随着试验进入到更大的验证性阶段，这两方面的信息，将会决定该研究以及未来试验性治疗的策略，对MSS亚型结直肠癌的治疗领域和患者是否重要有非常深远的意义。我将在六月五日全部数据公布后即时更新博文。（译者注：Tom已经完成这篇文章，预计两周内翻译完成。）

　　扩大免疫疗法聚会的邀请名单

　　我认为这项研究的影响已经远远超出了这些具体的数据。

　　尽管我向来乐观，但大多数人都担心PD-1联合疗法到底会不会对极其难啃的MSS亚型结直肠癌产生显著的临床响应。即使试验的最终统计数据会有所变动，这个探索性试验似乎正在拨云见日，在我看来这仍然是非常举足重轻的！

　　在科学界，这就是所谓的“原理性的验证”。目前看来，MSS亚型结肠癌患者可以通过适当的PD-1抑制剂联合疗法获得有效的临床响应。这是科学界所需要和期待的。一旦原理得到证实并且消除战略“风险”，我们会看到与去年MSI-高亚型结直肠癌相似的情况。研究的洪水将有望开闸放水，更多的MSS亚型结直肠癌临床试验将被启动。

　　虽然摘要仅公开了来自一个非常小的试验的初步数据（需要更大的临床试验来确认！），但单凭此研究，通向MSS-亚型结直肠癌免疫疗法的成功之门已经被敲开了一条缝，希望在此基础上，在科学允许范畴内，这扇大门会被又狠又快地踹开。

　　抛开具体数据，摘要3502（NCT01988896）这样一个小小的研究却带来巨大的冲击波。它提供了科学的洞察力，指引了科学的方向，并且雪中送碳地把希望带给了那些最需要的人：我们，所有四期MSS亚型结直肠癌患者人群。这确实是一个至关重要的研究。

　　作为身患“绝症”但不绝望的我，对MSS亚型结直肠癌有更多的免疫联合疗法临床试验的成功充满了前所未有的乐观，看着目前的临床试验时间表，也许就在今年的晚些时候。就我个人和其他MSS亚型结直肠癌症患者而言，我们时刻准备着能够加入免疫检查点疗法的聚会！

　　向科学致敬！向进步致敬！向生命致敬！