多发性骨髓瘤上市新药述评

 

　　2015年2月25日——Farydak

 

　　2015年2月25日，FDA批准Farydak（panobino?stat，帕比司他）联合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和一种免疫调节（IMiD）药物）治疗失败的MM患者。Farydak是一种新型、广谱组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过表观遗传学机制及影响蛋白质代谢，抑制骨髓瘤细胞的生长与存活，而健康细胞则不受影响。其主要数据来源于由美国Dana-Farber癌症研究所的Richard?son教授等开展的一项多中心、双盲、3期临床试验（PANORAMA1），该研究旨在评估PAN-BTZDex（帕比司他、硼替佐米、地塞米松）及Pbo-BTZDex（安慰剂、硼替佐米、地塞米松）方案治疗复治MM患者的结局。研究共入组768名复发难治MM患者，其中387名接受PAN-BTZ-Dex治疗，381名接受Pbo-BTZ-Dex治疗。结果显示，帕比司他组的中位PFS显著优于安慰剂组，并且帕比司他组中取得完全缓解或接近完全缓解的比率显著更高一些，尽管两组之间的总体缓解率无显著差异。之后作者又对PANORAMA1研究进行了亚组分析，分析PANORAMA1试验中治疗前接受过硼替佐米和IMiD亚组患者的结局。纳入的患者包括，此前接受过IMiD485例，接受过硼替佐米联合IMiD193例及接受过两种以上方案（包括硼替佐米和1种IMiD）147例。比较上述3个亚组在PAN-BTZ-Dex组与Pbo-BTZ-Dex组的中位PFS，接受过IMiD亚组分别为12.3月及7.4月，接受过硼替佐米组为10.6月及5.8月，接受过两种以上方案（包括硼替佐米和1种IMiD）为12.5月及4.7月。因此可以看出帕比司他能够显著改善不同亚组患者的PFS。但Farydak带有黑框警告，提示该药具有严重的腹泻、严重甚至致命的心脏事件、心律失常及心电图（ECG）变化。因此在临床应用中，需要密切关注以上不良反应的发生，及时对症处理。

 

　　2015年11月16日——Darzalex

 

　　2015年11月16日，FDA加速批准了Darzalex（daratumumab）用于治疗复发难治MM。Darzalex，CD38单抗，是首个获批的用于治疗MM的单克隆抗体。研究人员通过两项开放研究证实Darzalex的安全性和疗效：在1/2期GEN501研究中，42例MM患者接受了Darzalex治疗，36%的患者取得了完全或部分缓解；在2期MMY2002(SIRIUS)研究中，106例复发难治MM患者接受Darzalex单药治疗，这些患者的基线特征为：诊断起至入组中位时间为4.8年；之前接受治疗方案中位数为5，75%的患者ISS分期≥2。研究结果表明：总体缓解率为29.2%：3例严格意义上的完全缓解（sCR），10例极佳部分缓解

 

　　（VGPR），还有18例部分缓解（PR），缓解的中位有效时间为7.4月。从治疗到进展中位时间为3.7月。在随访9.4月后，45.2%有效的患者仍在继续接受治疗。因此，该研究认为16mg/kg剂量的Darzalex单药治疗已经多次治疗的MM仍具疗效，有效率高且安全可靠。Darzalex最常见的副作用是疲乏，恶心，背痛，发热和咳嗽等。

 

　　2015年11月20日——Ninlaro

 

　　2015年11月20日，FDA批准Ninlaro（Ixazomib，首个口服蛋白酶体抑制剂）联合Revlimid（来那度胺）和地塞米松（IRd方案）治疗复发难治MM患者。来自法国的Philippe等发现，在I期临床研究中，对于复发难治老年MM患者，IRd治疗方案相对于Rd方案，其中位PFS从14.7个月提高到20.6个月，且不良反应轻。随后研究人员采用随机双盲临床试验，对722名难治复发MM患者进行了试验，以探究Ninlaro的安全性和有效性。受试者随机分为两组：服用Ninlaro加来那度胺和地塞米松，或服用安慰剂加来那度胺和地塞米松。结果表明，IRd组ORR、PFS和CR率分别为78.3%，20.6个月和11.7%，显著高于Rd组的71.5%，14.7个月和6.6%。令人惊喜的是，IRd方案用于治疗细胞遗传学高危患者时，同样可以获得相似的疗效，这就表明Ixazomib有可能克服预后不良的核型异常。Ninlaro最常见的副作用是腹泻、便秘、血小板计数降低、周围神经病变、恶心、四肢水肿、呕吐和背部疼痛。

 

　　2015年11月30日——Empliciti

 

　　2015年11月30日，FDA批准Empliciti(elotuzum?ab)联合来那度胺和地塞米松治疗既往用过1-3线方案的复发难治MM患者。Elotuzumab是抗CS1单克隆抗体,CS1是一种高表达于骨髓瘤细胞表面的糖蛋白,可促进瘤细胞生长及与骨髓基质细胞的黏附,抗CS1单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibodydependentcellularcytotoxicity,ADCC)诱导耐药瘤细胞的溶解。其单用无明显抗MM效应,但与雷利度胺、硼替佐米联用可有良好的效果。Elotuzumab(10mg/kg)联合雷利度胺、小剂量地塞米松治疗复发难治MM的Ⅱ期临床试验显示ORR达92%。在一项III期临床研究中（ELOQUENT-2），有646名复发难治MM患者随机接受Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松或来那度胺联合地塞米松组。主要终点是PFS和总体缓解率。中位随访24.5个月时，1年PFS率在Elotuzumab组为68%，而对照组为57%；2年时的PFS分别为41%和27%。中位PFS在Elotuzumab组为19.4个月，对照组仅为14.9个月（P＜0.001）。总体缓解率在Elotuzumab组为79%，对照组为66%（P＜0.001）。两组中最常见的3/4级不良事件为淋巴细胞减少，中性粒细胞缺乏，以及肺炎，疲劳。因此，这项研究表明了Elotuzumab联合来那度胺及地塞米松能够降低30%的疾病进展或死亡风险，对于难治复发MM而言是个不错的选择。

 

　　四种新药分别具有不同的作用机制（HDAC抑制剂，蛋白酶体抑制剂，单克隆抗体），且无交叉耐药，因此，这些新药的不同组合将给复发难治MM患者带来更多联合治疗的可能。