靶向治疗时代小细胞肺癌的治疗选择

　　小细胞肺癌（SCLC）目前仍是以化疗为主的多学科综合治疗，仍面临着非常多的问题，现有的靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗等总体疗效（与化疗联合或者单用）都没有超越传统化疗药物一线治疗的效果。

　　虽然小细胞肺癌的一线治疗有效率较高,但缓解时间相对较短，进而造成患者后期治疗比较困难，甚至很快恶化。所以，对于小细胞肺癌应该更多关注怎样尽可能延长其一线治疗缓解期、怎样提高二线治疗的效果。

　　抗血管生成治疗

　　近年来在小细胞肺癌的临床研究中,针对不同通路的靶向治疗都做过很多探索，但目前对于小细胞肺癌有特殊研究价值及较好临床应用前景的还是抗血管生成治疗方面。抗血管生成治疗无论在一线与化疗联合或后续维持治疗方面都是占有一席之地的重要角色。

　　贝伐珠单抗联合化疗治疗初治ES-SCLC的随机Ⅱ/Ⅲ期研究：IFCT-0802

　　这个Ⅲ期研究由于疗效结果并不理想所以提前终止了，但从中我们也可获知，贝伐珠单抗联合化疗并不能改善初治的广泛期SCLC患者的生存期，贝伐珠单抗组未观察到意外的安全性事件及毒性，另外，血清VEGF-A、可溶性VEGFR-1/VEGFR-2水平尚不能作为疗效预测因子。

　　目前已经完成的I/Ⅱ期研究的SCLC靶向药物

　　7LBA：单药RovalpituzumabTesirine(RovatTM:SC16LD6.5)，一种以D样蛋白3（DLL3）为作用靶点的治疗SCLC的安全性、临床疗效评估的I期研究。

　　RovalpituzumabTesirine对SCLC有单药活性：DLL3+患者ORR为44%，DCR78%，2线和3线治疗缓解率相似，原发难治性/一线耐药DLL3+患者ORR＞20%。DLL3是第一个与SCLC患者疗效相关的预测性生物标志物，且安全性可控。该研究结果支持生物标志物指导的Ⅱ期研究，RP2D剂量（0.3mg/kgq6w）无进展的平均随访时间：189+天。RP2D剂量可作为Ⅱ期研究推荐剂量。

　　Lurbinectedin联合阿霉素二线

　　治疗SCLC研究

　　Lurbinectedin抑制反式激活转录并且作用于肿瘤微环境，单药治疗铂类耐药/难治性患者已证实有临床活性，临床前证据显示Lurbinectedin联合阿霉素有协同效应，在临床前和临床研究中均观察到与铂类无交叉耐药性。

　　该研究也带给我们一些启示：Lurbinectedin联合阿霉素二线治疗SCLC的临床活性显著，ORR67%，包括CR10%；CTFI是唯一与疗效显著相关的变量（P=0.001），所有敏感复发均缓解（95%CI:71-100%），耐药患者中30%缓解率也非常引人注目；该研究结果显示缓解持久，总体PFS4.6个月，尤其在耐药患者中PFS达到3.6个月，部分患者在撤出阿霉素后缓解仍然持续；该联合方案二线治疗的疗效可与相同人群一线治疗的疗效相媲美；关于不良事件，最常见的为可逆的骨髓抑制，未发生预期外或5级毒性。

　　肿瘤免疫治疗

　　目前针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果。

　　Pembrolizumab（MK-3475，抗PD-1的高亲和度抗体，可阻碍PD-L1和PD-2表达）治疗广泛期SCLC：来自KEYNOTE-028研究的初步疗效和安全性结果

　　在PD-L1阳性患者中有良好的抗癌活性，ORR35%；该研究治疗持久有效，数据截止时7例患者中有6例仍在接受治疗；另外其安全性和毒性与Pembrolizumab治疗其他肿瘤的结果相似。

　　Pembrolizumab治疗广泛期SCLC正在进行中的研究：NCT02359019：Pembrolizumab联合化疗后维持治疗的Ⅱ期研究；NCT02402920：Pembrolizumab+放疗+化疗的I期研究。

　　Nivolumab±Ipilimumab治疗复发SCLC的I/Ⅱ期研究：CheckMate032研究

　　17例SD患者（NIV+IPI）中，DBL后7例确认为PR，使得更新的ORR达到32.6%，NIV单药组未观察到额外的缓解。NIV单药和NIV联合IPI的安全性与其他肿瘤观察到的一致，且安全性可控，但需密切监测肿瘤伴随综合征（边缘系脑炎）和自身免疫性疾病等的发生情况。NIV单药或NIV联合IPI治疗既往至少一次治疗后进展的SCLC患者有效且缓解持久，在铂类敏感和铂类耐药/难治性患者中都观察到活性，无论PD-L1表达如何，都观察到临床缓解。

　　循环肿瘤细胞

　　中国SCLC临床试验CTCs探索性研究

　　该研究确立了ES-SCLC的CTCs理想的cut-off值为10CTC/7.5ml，基线和疾病进展时的CTCs是OS的独立预后因素，化疗第2周期末CTCs和CTCs变化特点是广泛期SCLC强烈的生存预后因素。

　　Takehomemessage

　　化疗为主的多学科综合治疗仍是目前小细胞肺癌主要治疗手段。

　　针对肿瘤微环境的治疗及与传统化疗药物的联合应用模式有重要研究价值。

　　小细胞肺癌靶向治疗研究进展相对缓慢，抗肿瘤血管生成治疗作用有待进一步探讨。

　　基于NGS技术的全基因组测序有助于发现小细胞肺癌可能的潜在治疗靶点，可发现更多有价值的疗效预测及预后判断的生物标志物。

　　免疫治疗发展迅速，为小细胞肺癌治疗带来了新的希望，有广泛研究前景。