拯救晚期肝癌患者的3大新药

　　今天的主角是素有“癌中之王”名号的肝癌，这个每年造成60多万人死亡的肿瘤疾病，总让很多患者闻风丧胆。

　　肝癌的治疗方法包括手术治疗、非手术治疗和支持治疗，目前手术治疗是肝癌患者的最佳治疗方法，所以早期诊断、早期手术切除是提高肝癌患者生存率的关键。但由于肝癌早期症状不明显，患者在确诊时往往已经到了晚期，错过了手术治疗的最佳时机。

　　索拉非尼是唯一经FDA、CFDA批准用于晚期肝癌患者的系统性治疗药物。但索拉非尼治疗效果有限，仅有2%的患者对索拉非尼有客观缓解（肿瘤缩小30%），平均生存期能延长10到11个月之久，但最多不超过11个月。对索拉非尼耐药的患者目前没有标准的二线治疗方法，一般采用最佳支持疗法进行治疗。据最新的最佳支持治疗Ⅲ期临床试验结果显示，在索拉非尼治疗失败后，最佳支持治疗患者的中位生存期仅7到8个月。

　　看到这里量子君也非常的“蓝瘦香菇”？难道晚期肝癌患者治疗将止步于此吗？有没有新的药物可以延长患者生存期？

　　随着各大临床试验的进行，一些新的药物在晚期肝癌患者的治疗方面表现出良好疗效，成功进入肝癌治疗领域的新星榜提名。

　　提名一：纳武单抗（Nivolumab）

　　入榜理由：PD-1/PD-L1免疫疗法是目前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，它利用人体自身的免疫系统来抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使免疫细胞发挥作用，进而杀死癌细胞。纳武单抗Nivolumab（Opdivo），著名的PD-1/PD-L1抑制剂，根据最近发表在ASCO上的纳武单抗治疗晚期肝癌的试验结果显示，其对患者的治疗效果要优于索拉非尼标准治疗。

　　试验方案：一项I/II期临床试验研究Checkmate040，包括了48名患者参与的剂量递增阶段和214名患者参与的剂量扩展阶段。这些患者伴随或不伴随HCV、HBV感染，伴随或不伴随之前的索拉非尼治疗。

　　第一部分，患者每2周静脉注射0.1，0.3，1.0，3.0和10.0mg/kg递增剂量的纳武单抗。

　　第二部分，每名患者纳武单抗剂量为3.0mg/kg，试验没有用安慰剂进行对照。主要结局包括剂量递增组(n=48)的安全性和耐受性，扩展组(n=214)的客观反应率。

　　效用：中期分析结果显示，在剂量递增阶段，有42名患者对治疗有反应，其中8名(19%)患者获得肿瘤缓解（肿瘤缩小30%），2名患者（5%）完全缓解（SD），6名患者（14%）部分缓解（PR）。由于大部分患者仍在接受治疗，有4名患者的肿瘤反应时间甚至超过了12个月。患者1年总生存率为62%，而索拉非尼耐药后最新的Ⅲ期临床试验中，1年总生存期（OS）也只有大约30%。20名（48%）患者病情稳定，最长稳定时间达17个月以上。14名患者（33%）出现疾病进展。

　　在剂量扩展阶段，单药使用纳武单抗可以使43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率达20%；使94名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%；9个月生存率达74%。对比剂量递增数据，控制率稍有下降，但是有效率却升高了。

　　安全性：Nivolumab副反应大多数为轻度和中度的，不良事件发生率为74%，但3~4级仅为19%，无5级事件出现。

　　需要说明的是，参加临床试验的患者既有使用索拉非尼耐药之后二线再使用PD-1抗体的，也有一线直接使用PD-1抗体的，这说明纳武单抗是有可能成为晚期肝癌患者的一线用药的。

　　评语：由于PD-1抗体nivolumab在I/II期临床试验中效果比较突出，一项全球多中心的III期临床试验已经开始展开，预计2017年5月份会有初步数据公布。有一种等待叫拭目以待，让我们稍安勿躁吧！

　　提名二：乐伐替尼（lenvatinib）

　　入榜理由：乐伐替尼是一种激酶抑制剂，具有多重作用靶点，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3等在内的多种调节因子。自从2015年被FDA批准用于甲状腺癌和晚期肾细胞癌的治疗以后，在其他癌症中的临床研究也开始火热进行中，例如：非小细胞肺癌和肝癌等。根据肝癌的III期临床试验显示，乐伐替尼具有良好的治疗效果，并可能撼动索拉非尼的霸主地位。

　　试验方案：Ⅲ期临床试验（304）是一项多中心、随机、开放标签的全球研究，纳入了954名晚期肝细胞癌患者，这些患者按照1:1随机分为每天接受12mg或8mg乐伐替尼治疗（n=478）组和每天2次400mg索拉非尼治疗（n=476）组，研究对乐伐替尼和索拉非尼的疗效和安全性进行评估。主要终点是总生存期OS，目的是证明非劣效性，次要终点是无进展生存期PFS、进展时间TTP和客观缓解率ORR。

　　效用：与索拉非尼相比，乐伐替尼在OS上显示出了非劣效性，并且TPP、PFS和ORR也都有显著改善。

　　安全性：最常见的副反应是高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳，这和乐伐替尼已知的副反应相一致。

　　评语：基于Ⅲ期临床试验结果，卫材计划与多国监管机构开展讨论，在日本、美国、欧洲和亚洲（包括中国）提交相关申请。Ⅲ期临床试验的具体结果会在即将召开的学术会议上公布，让我们一起期待乐伐替尼将给肝癌患者带来的更显著临床获益，这对肝癌患者来说是一个非常棒的消息！

　　提名三：瑞戈非尼（Regorafenib）

　　入榜理由：瑞戈非尼是口服酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤血管的生成等。根据最近拜耳公司的III期临床试验RESORCE的结果，瑞格非尼已经成功获得美国FDA批准的优先审查资格，有可能成为不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗方案。

　　试验方案：2016年ESMO第18届世界消化道肿瘤大会上，拜耳公司公布了瑞戈非尼治疗肝癌的III期临床试验RESORCE的结果。研究纳入了573名索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌患者，这些患者分别接受瑞戈非尼联合最佳支持治疗（BSC）或安慰剂联合BSC。患者以160mg的剂量服用瑞戈非尼或者安慰剂，每日1次，服用3周后暂停1周，整个治疗周期为28天。

　　效用：对于不可切除的肝细胞癌（HCC），瑞戈非尼联合最佳支持治疗组患者的中位OS为10.6个月，对照组安慰剂联合最佳支持治疗组中位OS为7.8个月。这说明瑞戈非尼能显著改善患者的总生存期（OS）。瑞戈非尼治疗组患者和安慰剂组患者的中位PFS分别为3.1个月和1.5个月，中位TTP分别为3.2个月和1.5个月，疾病控制率（含完全缓解、部分缓解和病情稳定）分别为65.2%和36.1%，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）分别为10.6%和4.1%。

　　安全性：最常见的不良反应是高血压（瑞戈非尼组：15.2%vs.安慰剂组4.7%）、手足皮肤反应（12.6%vs.0.5%）、乏力（9.1%vs.4.7%）和腹泻（3.2%vs.0%）。

　　评语：此次最让小伙伴期待的药物当属瑞戈非尼，它在III期临床试验中的结果令人振奋。2017年1月4号，瑞格非尼（Regorafenib）获得了美国FDA批准的优先审查资格，作为二线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。

　　除了这些疗效比较突出的新药外，还有其他的药物对肝癌也有一定的治疗效果，比如：贝伐单抗、雷莫卢单抗、tivantinib和cabozantinib等。贝伐单抗对晚期HCC患者单药治疗或者联合化疗治疗有一定的治疗效果，但临床实践中应用较少，还需要更多研究数据的支持。tivantinib和cabozantinib治疗肝癌的疗效值得期待，但是也需要临床试验的进一步证实。相信在不久的将来还会有更多更好的新药被研发出来，造福更多肝癌患者！

　　最后提醒广大患者，肝癌的治疗不仅是与肿瘤生长做抗争，同时也在与肝功能做抗争，所以在治疗肿瘤的同时，一定要对肝功能进行定期检查和保护，保肝护肝也是治疗肿瘤的必要辅助手段。