治疗癌症最棘手的耐药，到底是如何产生的？

　　近年来，研究者们在肿瘤的预防与治疗领域取得了突破性的进展，临床上手术、放化疗以及免疫疗法的结合使用也大幅提高了患者的寿命以及生活质。然而，在很多情况下，肿瘤组织还是会出现较强的抗药性，使得治疗结果往往不佳。因此，进一步探究癌细胞的耐药性的产生以及寻找针对性的治疗方法是目前的研究热点。本期为大家带来的是近一段时间以来在这一领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

　　揭示癌细胞在药物治疗时更好存活下来的新机制

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道癌细胞之间似乎进行通信，从而激活一种内部机制来提高对常见的化疗药物的抵抗力和促进肿瘤存活。相关研究结果发表在2017年6月6日的ScienceSignaling期刊上，论文标题为"Intercellulartransmissionoftheunfoldedproteinresponsepromotessurvivalanddrugresistanceincancercells"。

　　6年前，加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授MaurizioZanetti博士在PNAS期刊上发表一篇论文（PNAS,doi:10.1073/pnas.1008942108），提示着癌细胞利用遭受应激的哺乳动物细胞使用的一种被称作未折叠蛋白反应的内部机制与免疫细胞进行通信，使得它们具有促进肿瘤产生的特征。

　　内质网是一种在细胞中执行着几种代谢功能的细胞器，也是制造蛋白、让蛋白发生折叠和将蛋白运送到细胞膜上以便分泌到细胞外的场所。当未折叠的或错误折叠的蛋白在内质网中聚集时，未折叠蛋白反应机制就会被激活。该机制经常能够决定着细胞死亡或存活。

　　在这项新的研究中，Zanetti和他的同事们说，癌细胞似乎并不只是与源自骨髓的免疫细胞进行通信，它们还利用可传播的内质网应激激活附近的癌细胞中的Wnt信号。在很多癌症类型中，Wnt是一种与癌症形成相关联的细胞信号通路。

　　Zanetti实验室成员JeffreyJ.Rodvold说，"我们注意到当营养缺乏或利用硼替佐米（bortezomib）或紫杉醇等化疗药物进行治疗时，经历内质网应激的癌细胞要比未经历这种应激的癌细胞更好地存活下来。在每种情形下，接受应激信号导致癌细胞更好地存活下来。理解癌细胞如何在肿瘤微环境中获得适应性是理解它们彼此之间协同抵抗营养缺乏和化疗药物的关键。"

　　当将遭受内质网应激的癌细胞移植到小鼠体内时，它们产生更快生长的肿瘤。

　　Zanetti说，"我们的数据证实可传播的内质网应激是一种细胞间通信机制。我们知道肿瘤细胞生活在不同的环境中，遭受着营养缺乏和氧气缺乏，因此这在理论上应当会限制肿瘤生长。通过应激传播，肿瘤细胞协助相邻的肿瘤细胞应对这些不利的条件，从而最终存活下来和获得生长优势。"

　　重要的是，他说，这项研究可能解释了其他的研究团队在之前获得的研究发现：具有相同遗传谱系的单个肿瘤细胞能够在体内获得功能上不同的行为。换言之，一些肿瘤细胞获得更大的适应性和更长的存活时间，这是获得肿瘤内部异质性的另一种方式。在当前，这代表着癌症治疗所面临的重大障碍之一。这提示着在人癌细胞整个基因组中发生的突变不是肿瘤内部异质性的唯一来源。

　　Zanetti说，在更好地理解癌症和开发更加有效的疗法时，人们需要考虑肿瘤微环境中发生的这些不断变化的细胞动态行为。

　　科学家们找到了克服癌症耐受性的方法

　　最近来自克利夫兰临床研究中心、牛津大学以及墨菲特癌症中心的研究者们共同研究表明：虽然癌症对于靶向治疗的耐受性是一个十分严峻的问题，但我们也有机会能够克服癌症的耐受性。尽管需要更多的研究加以佐证，研究者们相信对于肿瘤耐受性的理解能够帮助他们拓展癌症临床治疗的思路。

　　癌细胞对于治疗的耐受性是影响如今靶向治疗效果的重要的因素。在癌症恶化过程中，癌细胞不仅仅会产生对处理药物耐受性，而且也会产生对其它药物的耐受性，也就是所谓的"交叉耐受效应"。

　　由来自克利夫兰研究中心放射科的外科学家JacobScott领导的这一研究表明，药物的耐受性并不是广泛存在的。有时候产生药物耐受性的癌细胞对于另外一些特定的药物反而会变得更加敏感。这种耐受或者敏感的特征会随着时间不断地变化。理解这一现象，并在此基础上进行进一步的把握，就有可能会促进新的疗法的产生。

　　"虽然靶向某一分子信号通路的药物对于治疗癌症来说是经典的做法，但很多情况下药物往往效果不佳"，Scott说道："我们的研究目标是理解并预测肿瘤在经历药物刺激时候发生的改变，由此我们便能够更好地进行二次的刺激，争取达到最大化的杀伤肿瘤的效果"。

　　在这项研究中，研究者们进行了一系列的进化试验，让癌细胞系NSCLC对很多种药物产生了耐受性。之后，他们利用另外一批药物进行了耐受性试验，用于理解癌细胞在刺激过程中发生的变化。此外，他们还针对药物的治疗干扰现象进行的检测。

　　肠道细菌会影响抗癌药物疗效！

　　根据伦敦大学学院（UCL）的一项关于线虫加工药物和营养物质的最新研究，抗癌药物的活性居然依赖于肠道微生物的种类。

　　这项新发现强调了通过操纵肠道微生物和饮食改善肿瘤治疗的潜在价值以及研究药物疗效个体差异的价值。

　　这项研究近日发表在Cell上，由英国皇家学会和医学研究委员会资助，该研究报道了一种高通量筛选方法，揭示了宿主、肠道微生物和药物活性之间的复杂关系。

　　"不同病人结直肠癌治疗的疗效差别巨大。我们想知道这是否是由于微生物改变了身体加工药物的过程。我们已经开发出了强大的系统，可以筛查药物、宿主与微生物之间的相互作用，或者是设计变革目前疗法的药物输送方式。"该研究的领衔作者FilipeCabreiro博士说道（UCL生物科学）。

　　"我们忘记了许多生物生活在我们的体内，它们可以与我们消化的药物和食物相互作用。迄今为止，阐明宿主、微生物和药物之间的关系很困难。通常的微生物研究只关注微生物本身，这很不现实，但是通过使用我们的在体方法，我们发现了惊人的现象：肠道微生物可以增强或者抑制药物活性。"论文第一作者TimothyScott说道。

　　该研究涉及来自UCL、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、伦敦大学等研究机构的研究人员，他们设计了一种基于秀丽线虫的新型三合一筛查方法。这种蠕虫是一种研究人体代谢的常用模式生物。

　　通过改变细菌的基因、药物种类及剂量，他们在秀丽线虫身上筛查了55000种情况。他们随后使用计算机分析了细菌的遗传物质、饮食来源及化合物对常用结直肠癌药物5-氟尿嘧啶的影响。尽管该药物是常用的结直肠癌药物，但是关于治疗剂量并没有形成共识，遗传因素本身也无法解释临床上出现的病人药物反应的差异。

　　该研究中的筛查方法揭示了细菌影响药物活性的两种方式：

　　第一，一些细菌可以帮助前药加工成活性成分，增强药效；第二，另一些细菌影响细胞的代谢环境，使之更容易被药物诱导死亡。

　　团队还发现如果不考虑宿主-细菌-药物反应，联合疗法可能会失败。例如，他们发现抗糖尿病药物二甲双胍可以通过抑制细菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的疗效。

　　"我们已经发现了一个关于药物治疗疾病的此前错过的重要认知。我们计划在这个领域进一步研究，将找出人体中影响药物活性的细菌种类，通过饮食调控这些细菌将对抗癌疗法产生重要的影响。"

　　发现侵袭性乳腺癌抵抗药物新机制

　　在一项新研究中，研究人员发现了一种侵袭性乳腺癌抵抗药物治疗的新机制，并找到能够阻止癌症生长帮助防止药物抵抗发生的一种潜在药物组合。来自美国北卡罗来纳大学的研究人员将他们的最新研究成果发表在国际学术期刊CancerDiscovery上。

　　"肿瘤细胞具有很强的适应能力和应变能力。当使用激酶抑制剂药物对病人进行治疗，开始的时候肿瘤生长总会受到很强的抑制，但是病人最后总会发展为药物抵抗。我们发现肿瘤对这类药物产生的抵抗利用了对基因组进行的'适应性重编程机制'，我们还找到了阻止'适应性重编程'让肿瘤保持药物敏感性的潜在方法，这样就可以防止药物抵抗的发生。"GaryL.Johnson博士这样说道。

　　研究人员利用先进的基因测序技术发现了三阴性乳腺癌细胞为何会对激酶抑制剂药物trametinib产生抵抗。癌细胞可以改变一些替代途径中的基因表达从而绕过被阻断的信号途径，导致癌细胞重新开始不受控制地生长。

　　他们发现接受trametinib治疗的三阴性乳腺癌细胞会通过形成几千个新的"增强子"改变细胞的基因表达程序。一些类似BRD4的分子能够结合到增强子上帮助开启基因表达。

　　为了研究是否能够逆转导致药物抵抗的基因程序变化，研究人员对一种能够阻断BRD4活性的试验性药物进行了检测。他们发现将抗BRD4药物与trametinib联合使用可以抑制癌细胞生长和小鼠模型体内肿瘤的生长。

　　为了进一步确保他们发现的药物抵抗机制与实际的乳腺癌有关，研究人员又在三阴性乳腺癌病人的样本中进行了检测。他们发现基于实验室模型进行的药物抵抗预测在人类乳腺癌样本中得到了验证。

　　药物抵抗是三阴性乳腺癌病人经常面临的重要问题，也是许多治疗这种癌症的药物最终失败的一个原因。这项研究揭示了其中的机制，对于解决药物抵抗问题有非常重要的意义。