一项III期研究结果,对于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者,乐伐替尼(Lenvima)一线治疗与索拉非尼(Nexavar)相比,无进展生存期(PFS)延长了3.7个月,而且总生存期(OS)不劣于索拉非尼,根据2017年美国临床肿瘤学会年会【AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)2017AnnualMeeting】发布的消息。
在这项开放标签的研究(名为REFLECT或304研究)中,乐伐替尼的中位OS为13.6个月,而目前的标准治疗药物索拉非尼为12.3个月(HR0.92;95%CI0.79-1.06)。乐伐替尼的中位PFS为7.4个月,而索拉非尼为3.7个月(HR,0.66;95%CI,0.57-0.77;P<.00001)。
“研究表明,在不可切除的HCC患者中,乐伐替尼的OS不劣于索拉非尼。在PFS、进展时间、客观缓解率方面,乐伐替尼都达到了既具有统计学意义、也具有临床意义的改善。”主要研究者、台湾国立大学医院的郑安理(Ann-LiiCheng)博士说。“根据这些结果,乐伐替尼可作为治疗晚期HCC患者的一种潜在治疗选择。”
304研究是一项国际、多中心、开放标签的非劣效性研究,它将954名不可切除HCC患者随机分组,接受乐伐替尼(根据体重给药,8mg或12mg,每日一次,n=478)或索拉非尼(400mg,每日两次,n=476)一线治疗。乐伐替尼组患者的平均年龄为61.3岁,索拉非尼组为61.2岁。最常见的ECOG体能状态评分为0分(约占64%),三分之二的患者都伴有大血管浸润(MVI)、肝外扩散(EHS)或两者都有。最常见的Child-Pugh肝功能分级为A级(99%),约80%患者的BCLC分期为C期。
约有五分之一的患者的肿瘤病灶≥3处,而且一半患者伴有乙肝病毒感染。乐伐替尼组有53%、索拉非尼组有60%患者的基线AFP水平<200ng/mL,其余患者的基线AFP水平较高。乐伐替尼组的中位基线AFP水平为133.1ng/mL,索拉非尼组为71.2ng/mL。
乐伐替尼组的中位进展时间为8.9个月(95%CI,7.4-9.2),索拉非尼组为3.7个月(95%CI,3.6-5.4),这表明进展风险降低了37%(HR,0.63;95%CI,0.53-0.73;P<.00001)。乐伐替尼组的客观缓解率(ORR)为24.1%,而索拉非尼组为9.2%(比值比3.13;95%CI,2.15-4.56;P<.00001)。乐伐替尼组的完全缓解率为1.3%,索拉非尼组为0.4%。
进行了一项额外的OS分析,以校正两组间的基线AFP差异。在基线AFP<200ng/mL的患者中,乐伐替尼组的中位OS为19.5个月,而索拉非尼组为16.3个月(HR,0.91;95%CI,0.74-1.12)。在基线AFP≥200ng/mL的患者中,乐伐替尼与索拉非尼组的中位OS分别为10.4vs8.2个月(HR,0.78;95%CI,0.63-0.98)。
乐伐替尼组的中位治疗持续时间为5.7个月,索拉非尼组为3.7个月。乐伐替尼组有37%、索拉非尼组有38%的患者因为治疗期间出现的不良事件(TEAE)而需要降低剂量。乐伐替尼组和索拉非尼组分别有9%和7%的患者因为TRAE而提前停药。
乐伐替尼组与索拉非尼组相比,≥3级的TEAE更常见(57%vs49%)。乐伐替尼组和索拉非尼组最常见的3/4级TRAE分别是高血压(23%vs14%)、体重下降(8%vs3%)、血小板计数下降(6%vs3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(5%vs8%)、食欲下降(5%vs1%)、腹泻(4%vs4%)和肢端红肿症(3%vs11%)。
“两个组的基线生活质量问卷结果相似,而且经过治疗之后,两个组的评分都有所下降,”Cheng博士说,“索拉非尼组的患者与乐伐替尼组相比,观察到角色功能、疼痛和腹泻评分恶化的时间更早,出现营养和体型恶化的时间也更早。”
去年,不可切除的HCC的治疗模式经历了若干次变化,而在之前的十年内都缺乏新的疗法。2017年4月下旬,多激酶抑制剂瑞戈非尼(Stivarga)获得FDA批准作为索拉非尼之后的二线治疗药物。此外,在II期研究CheckMate-040中,在索拉非尼之后应用PD-1抑制剂纳武单抗(Opdivo),结果表明前景较好,已向FDA提交申请,正在等待审批。预计FDA将于2017年9月24日或之前作出最终决策。
乐伐替尼目前已获批用于治疗复发性或转移性、进展性、放射性碘无效的分化型甲状腺癌,以及用于晚期肾细胞癌中VEGF联合依维莫司的后续治疗。根据REFLECT研究的结果,预计卫材(研发乐伐替尼的公司)将完成向FDA的注册资料提交。
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