关爱女性，保护女性癌症患者的生育能力

　　随着年轻癌症患者数量的增多，人们越来越重视患者癌症治疗后的生活质量。据美国癌症协会报告，2015年在美国大约有810170名女性被诊为癌症，其中，有1/250的患者处于生育年龄。癌症治疗可能会导致育龄患者不孕、不育，并且长期影响女性患者的骨骼健康，心血管健康及内分泌功能。许多年轻的癌症患者认为保存生育能力的重要性仅次于延长寿命。

　　提高改进保存生育能力的技术旨在帮助癌症患者在化疗或放疗之前保护她们的生育能力，从而使她们获得拥有家庭的机会，提高癌症患者的生活质量。目前，精子库，卵子库及胚胎库是保存处于生育年龄的癌症患者生育能力的规范机构，但是卵巢组织冷冻保存技术仍处于实验研究阶段，癌症患者也可考虑收养和代孕。

　　所有的癌症患者应及时被告知癌症治疗对其生育力的影响，从而决定是否最终保存生育力。由于癌症治疗和保存生育能力需求的不断增加，精准医学使患者了解癌症治疗对生育能力的影响的同时也为癌症患者提供保存生育能力的机会。

　　由于女性内分泌功能和生育能力依赖于周期性卵巢卵母细胞的储备。因此,保护卵巢储备是保护女性生殖健康所必需的。不幸的是，肿瘤化疗和放疗在消除癌细胞的同时破坏卵巢卵母细胞的增长，也影响卵巢储备的卵母细胞而导致死亡或异常活化，卵巢储备的损耗影响了正常的内分泌功能和激素的分泌，从而导致激素水平失衡。

　　本文将回顾讨论在女性癌症患者中保存女性生育力的各种现有技术和新兴技术进展，目的是可以根据患者对癌症治疗和生育力保存需求，选择个性化治疗，从而体现精准医疗。

　　一、育龄期女性生殖细胞对肿瘤放化疗毒性治疗的影响：

　　在肿瘤放化疗中，卵泡细胞受损的程度取决于放化疗所选择的类型和剂量。卵母细胞是人体最敏感的细胞，50%的人类未成熟卵母细胞可以暴露辐射剂量为2Gy。针对儿童腹腔放射剂量20到30Gy或全身放射剂量15Gy的情况下会导致大于90%的女性患者卵巢功能丧失（卵巢功能早衰，POF）和不利风险增加。化疗药物包括烷基化代谢物如环磷酰胺或白消安（二甲磺酸丁酯）等不仅影响全身组织的体细胞也影响卵母细胞和卵泡细胞生长发育。

　　(A)原始卵泡数可以通过女性寿命线来表示，从女性青春期至更年期，每个月经周期发生原始卵泡从激活到死亡。卵泡的每个生长周期保持女性健康所必需的激素平衡。性腺应激或化疗和放射治疗(图中红线所示)，导致原始卵泡迅速减少(A、C)，最终导致卵巢卵泡耗尽(B)和卵巢早衰(POF)。卵巢储备的损耗影响了正常的内分泌功能和激素的分泌，如促卵泡激素(FSH)，促黄体激素(LH)，雌二醇，黄体酮，抑制素B，抑制素A(D)，从而导致激素水平失衡，激素水平类似绝经期女性。

　　二、目前现有保存患者生育力的技术方法：

　　女性被诊断出患有癌症，生育保护现有两种选择：成熟的卵母细胞的冷冻保存或胚胎的冷冻保存。卵巢组织冷冻保存用于移植仍处于实验阶段，只能执行IRB的批准。选择最优方法保存生育能力取决于癌症治疗的时间以及治疗方案、癌症类型、患者的年龄、是否有伴侣等。

　　1、胚胎冷冻保存：

　　胚胎冷冻保存是不孕不育的临床应用最广泛的方法，每年成千上万的婴儿来自于冷冻胚胎。人类胚胎通过冻存是高度抗损伤的，据报道存活率和移植率分别超过90%和30%。此外，每个胚胎移植的存活率据报道约20%。因为完整的胚胎冷冻保存过程需要大概2周的时间，这对于侵袭进展性癌症和必须立即开始治疗的女性癌症患者并非合适的选择。

　　2、卵母细胞冷冻保存：

　　2013年，美国生殖医学协会和生殖技术协会共同宣布现代卵母细胞冷冻保存程序不应再被视为实验[16]。这种方法对于那些没有伴侣或不想使用捐献精子的女性提供了一种替代胚胎冷冻保存的方法。此外，低温冻存卵母细胞对于女性来说是合乎伦理的，从而避免了关于冻存胚胎的复杂监护权问题。然而,卵母细胞的冷冻保存涉及卵巢刺激激素（COS），所以这个方法不适用于需要立即治疗的侵袭进展性女性癌症患者，或激素敏感肿瘤及青春期前的年轻女性。收集的卵母细胞可为低温冻存的成熟MII卵细胞或未成熟胚囊泡(GV)卵母细胞。

　　（1）成熟的卵母细胞冷冻保存：

　　人类第一个来自低温冻存的卵母细胞孕育的生命是1986年由chen报道[17]。由于不断改进冻存技术，低温冻存卵母细胞的怀孕有效率有了较大的改善。目前，冻存卵母细胞的高存活率(≥90%)和怀孕率(40%-55%)已在卵子捐赠计划中报道[18]。一系列的研究表明，来自低温冻存成熟卵母细胞与新鲜的卵母细胞相比，在怀孕率和胚胎移植率上几无差别，据报道染色体异常也无明显差异[19]。

　　（2）未成熟卵母细胞冷冻保存和体外成熟培养：

　　体外成熟培养未成熟的卵母细胞是对于那些无法接受卵巢刺激，包括青春期前的女孩，激素敏感性女性肿瘤患者，多囊卵巢综合症(PCOS)患者由于卵巢过度刺激综合症无法接受卵巢刺激。

　　3、用于胚胎或成熟卵母细胞冻存的卵巢刺激方案：

　　（1）随时启动卵巢刺激方法：

　　在传统的胚胎或卵母细胞冷冻保存流程中，整个周期超过5周，因为卵巢刺激必须在月经周期的2-3天启动，(图2A)。在大多数病例中，这个时间是合适的，因为许多患者进行化疗或放疗前切除肿瘤。也就是说一些病人需要开始癌症早治疗，因此研究出随时启动卵巢刺激方法。在这个过程中，卵巢刺激不分月经周期的时间段。这个随机启动方法是基于最近的概念关于在单个排卵周期有很多的卵泡成熟[28]。该方法可行因为其目的是从卵巢获取成熟的卵子而不需要完整成熟的子宫。此方法保证患者及时治疗,使更多患者在放化疗之前进行卵子或胚胎冷冻保存而保留生育能力。

　　（2）在激素依赖肿瘤患者中使用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬：

　　对激素依赖性肿瘤患者，如乳腺癌，可以尝试在自然生理周期获取成熟的卵母细胞而避免在超出雌激素生理水平之上卵巢刺激时期。然而，据研究此法收集卵母细胞的数量很低。常用的方法是从周期第2-3天使用5毫克的来曲唑，随后使用促性腺激素。来曲唑的使用并不影响卵母细胞的数量，但在一些研究报道在来曲唑使用周期卵母细胞成熟率较低。本方法仅用于将获得的卵母细胞冷冻保存，随后病人可以继续她们癌症治疗计划。

　　4、卵巢组织冷冻保存：

　　卵巢组织冷冻保存-相对于卵母细胞或胚胎冻存而言，不需要卵巢刺激、不必推迟癌症治疗的开始、不需要伴侣或精子捐献。卵巢组织冷冻保存可能是单身女性不希望使用捐赠的精子或青春期前的女孩保存生育力的最佳选择。然而，这个过程是有创性的，需要全身麻醉和手术切除卵巢组织。此外,还有医疗中心在此过程经验相对较少。因为保留在卵巢闭锁卵泡内未成熟的卵母细胞是具有年龄相关性的，此方法不适用于39岁以上妇女。一旦切除，卵巢组织包含多个卵泡经低温冻存，可以备以后复苏，通常采用两种途径：（1）给肿瘤幸存者移植复苏卵巢组织或（2）隔离复苏的卵泡细胞体外培养，体外生长、成熟、受精(图2c)。卵巢移植后存活率低的主要原因是冷冻受伤和缺血性损伤。

　　5、保护剂辅助治疗

　　患者在癌症治疗期间，通过使用保护剂使生殖细胞毒性减轻，保护剂在杀死肿瘤细胞的同时减少化疗对其他组织细胞的影响，从而保护女性癌症患者的生育能力及内分泌功能。最近，促性腺激素，释放激素受体激动剂在化疗中使用来降低癌症治疗过程中对卵泡生长及其封闭卵母细胞的毒性作用。