癌症治疗的最新进展：免疫检查点治疗

　　传统的癌症治疗方法已经没有更大的提升空间，怎样更好地治疗癌症是医生和患者面临的紧迫问题，医学研究者们一直在寻求新的癌症治疗方法以提高癌症患者的治疗效果。近年来，癌症的免疫治疗越来越受到重视，其中的免疫检查点治疗是非常有潜力的治疗措施之一。这种新的治疗方法已经取得了重要的临床进展，为抗击癌症提供了新途径。目前，它被列为治疗相关癌症的重要方法之一。

　　什么是免疫检查点？

　　免疫系统通过多个检查点（checkpoint或称"免疫刹车"）来控制免疫系统的过度反应，这有利于避免免疫系统损害健康的组织。人体控制癌症需要强大的免疫系统，因此免疫检查点对于控制癌症来说是不利的。CTLA-4和PD-1是免疫系统的两个重要的检查点，它们对T细胞的免疫反应起着负向调控作用。人体产生抗癌症的T细胞免疫反应需要两个重要的步骤：第一步是抗原递呈细胞通过递呈癌症抗原给T细胞把T细胞激活成为抗癌症细胞的特异性T细胞；第二步是抗癌症的特异性T细胞接触癌症细胞后功能被活化从而杀死癌症细胞。CTLA-4检查点主要作用是抑制第一步的T细胞激活，PD-1检查点主要作用是抑制第二步的T细胞功能活化。

　　什么是癌症的免疫检查点治疗？

　　癌症的免疫检查点治疗是利用单克隆抗体特异性地阻断免疫检查点对T细胞功能的负向调节作用，从而增强T细胞的抗癌症作用。目前临床上治疗癌症的免疫检查点治疗包括针对免疫检查点CTLA-4和PD-1的单克隆抗体治疗。

　　CTLA-4检查点免疫治疗的机理

　　CTLA-4的全称是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，也称为CD152，是一种蛋白受体，它的功能是下调免疫系统的反应。CTLA-4在T细胞表面上充当一个"关闭"开关的作用，当T细胞被激活后，T细胞会产生更多的CTLA-4，CTLA-4通路激活后通过负向调节可以控制T细胞的过度激活。具体的作用机制如下所述。

　　抗原递呈细胞(APC)把抗原通过MHC-抗原复合体与T细胞表面的TCR（TCR即T细胞受体）结合为T细胞激活提供第一信号，同时APC表面的B7分子与T细胞表面的CD28分子结合为T细胞激活提供第二信号，有效的T细胞激活需要第一和第二信号（下图A）。T细胞表面表达CTLA-4分子，它可以和CD28竞争结合APC的B7分子，然而CTLA-4与B7结合不能为T细胞激活提供第二信号，这样T细胞不能被有效地激活（下图B）。在用CTLA-4抗体（anti-CTLA-4）治疗癌症时，anti-CTLA-4与CTLA-4结合从而阻止它与B7结合，这样以来CD28可以结合B7为T细胞激活提供第二信号（下图C），T细胞激活以后可以攻击癌症细胞。

　　PD-1免疫检查点治疗的机理

　　PD-1的全称是程序性细胞死亡蛋白1，也称为CD279，PD-1是细胞表面的一种受体，属于免疫球蛋白超家族，存在于T细胞和B细胞表面上。PD-1的两个配体分别是PD-L1和PD-L2，它们与PD-1结合后会激活PD-1信号通路从而阻止T细胞的功能活化，从而下调免疫系统，这会减少自身免疫反应或抗癌症功能（下图B）。针对PD-1免疫检查点的治疗可以用PD-1抗体，或者PD-L1/PD-L2抗体阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合从而解除PD-1免疫检查点的抑制作用。T细胞抗癌症细胞时，T细胞识别癌症细胞表面的肿瘤抗原后被活化，继而可以攻击癌症细胞（下图A）。然而，一些癌症细胞的表面有PD-L1或PD-L2分子，T细胞识别癌症细胞表面的抗原时，癌症细胞表面的PD-1与PD-L1或PD-L2结合，结果是向T细胞内传递抑制信号以致于结合癌症细胞的T细胞不能被有效地活化，导致T细胞不能攻击癌症细胞（下图B）。在用PD-1抗体或PD-L1抗体治疗癌症时，抗体会阻止PD-L1与PD-1结合从而解除PD-1/PD-L1结合对T细胞功能的抑制，这样以来功能活化的T细胞可以攻击癌症细胞（下图C）。

　　癌症和免疫检查点激活

　　一些癌症细胞通常利用激活这些免疫检查点以逃避免疫系统的监视，类似于把自己隐藏/保护起来，不被T细胞发现和攻击。1）在一些癌症中，CTLA-4在T细胞表面异常高，这样T细胞就不能对癌症细胞产生特异性的免疫反应，从而使癌症细胞可以逃避免疫系统的清除。2）某些癌症细胞可以产生大量的结合PD-1的配体PD-L1/PD-L2，从而抑制T细胞的功能，因此有助于癌症细胞逃避免疫系统的攻击。而某些癌症可能同时存在以上两种机制抑制T细胞的功能。

　　治疗癌症的免疫检查点抗体

　　目前的癌症免疫检查点治疗就是通过抑制CTLA-4或PD-1来活化T细胞的功能以发挥抗癌症细胞的作用。有时可以联合应用CTLA-4和PD-1抑制剂以产生更好的抗癌症效果。

　　美国FDA批准的抗CTLA-4的抗体（Ipilimumab，商品名Yervoy，施贵宝公司）就是通过抑制免疫检查点CTLA-4而激活T细胞针对癌症细胞的特异性免疫反应。

　　目前美国FDA已经批准了针对PD-1免疫检查点的抗体治疗。针对免疫检查点PD-1的免疫检查点治疗有两种类型，一种是抗PD-1的抗体(Pembrolizumab，商品名Keytruda，默沙东公司和Nivolumab，商品名Opdivo，施贵宝公司）；另外一种是抗PD-L1的抗体(Atezolizumab，商品名Tecentriq，罗氏公司)。

　　由于PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，因此阻断PD-1的抗体治疗要优于单纯阻断PD-L1的抗体治疗。

　　免疫检查点治疗可以治疗哪些癌症？

　　抑制检查点（即"释放刹车"）可提高免疫系统抗癌症细胞的T细胞反应。此类治疗显示了良好的效果。

　　截至目前，Ipilimumab、Opdivo、Keytruda、Tecentriq治疗的癌症分别如下：

　　Ipilimumab

　　黑色素瘤：不能手术切除，或已经发生转移的，或者用于预防手术后的复发。

　　Opdivo

　　黑色素瘤：一线治疗BRAF野生型黑色素瘤；二线治疗Yervoy联合BRAFV600抑治疗后进展的黑色素瘤。

　　NSCLC：二线治疗铂类药物化疗后疾病进展的鳞状NSCLC；二线治疗非鳞状NSCLC。

　　二线治疗接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌

　　非典型霍奇金淋巴瘤

　　Keytruda

　　黑色素瘤：一线治疗BRAF突变阳性或野生型晚期黑色素瘤；二线治疗Yervoy治疗后复发的黑色素瘤

　　NSCLC：二线治疗PD-L1阳性NSCLC

　　头颈癌：含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌

　　Tecentriq

　　膀胱癌：铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌

　　肺癌：铂类药物治疗后疾病进展，以及适合接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性NSCLC

　　随着研究的不断扩大，上述的免疫检查点治疗将会用于治疗更多类型的癌症。

　　免疫检查点抑制剂治疗癌症的前景

　　无论是单独应用抗CTLA-4的抗体，抗PD-1或PD-L1的抗体，还是联合抗CTLA-4的抗体和抗PD-1/PD-L1的抗体，与传统的化疗相比，在治疗多种癌症中都显示出了很好的治疗效果，并且出现的副作用也较少。目前应用免疫检查点抑制剂治疗癌症的问题是，这种治疗并不是对所有的癌症患者都有效。因此，研究者们正在努力寻找其中的原因，以便将来有选择性的治疗最有可能获益的患者。

　　另外，免疫检查点抑制剂联合化疗，放射治疗或者病毒基因治疗在动物试验中显示出了更好的治疗效果。免疫检查点抑制剂联合以上这些治疗措施将会给癌症患者带来更大的益处。