癌症治疗的前沿报告：饿死癌症的方法不能治疗癌症，反而使癌症变得更糟糕

　　在民间流行一种说法，少吃饭或者不吃某种食物会饿死癌症细胞，从而可以控制癌症的生长或者治愈癌症。饿死癌症的想法不但在民间流行，在治疗癌症的主流学界也倍受推崇了几十年。科学家并且为此开发出了一些旨在饿死癌症的治疗措施，然而实践证明癌症的治疗要远比想象的复杂，这种治疗措施不但不能治好癌症反而会使癌症变得更凶险。随着对癌症的更深入的认识，科学家们意识到饿死癌症的治疗措施是不可行的，并放弃了这一治疗策略，转而从癌症细胞本身的特性出发攻破它的防御系统，在此基础上开发新的治疗方法。

　　放弃饿死癌症的策略，科学家们试图攻破它的防御系统，针对低氧的新治疗措施可能会治愈癌症

　　像许多生物一样，没有氧气肿瘤细胞就不能存活。肿瘤发生的早期阶段，在肿瘤体积很小时它生长在血管床内，这些血管为肿瘤细胞提供氧气和营养物质。然而，随着肿瘤的不断增长，其对氧气的需求超过了供应。当肿瘤的部分区域的氧气供应被剥夺时，这些区域的肿瘤细胞会发送需要生长新血管的紧急信号从而在这些区域长出新的血管，这一过程称为血管生成。在20世纪90年代，一种很受欢迎的治疗肿瘤的理论就是通过干扰肿瘤内的血管生成来饿死肿瘤细胞，这个策略听上去很有吸引力。一个杂志作家在2000年称这个策略为“过去50年中在肿瘤研究方面取得的一个最重要的突破”。

　　美国哈佛大学医学院肿瘤生物学EdwinL.Steele实验室主任RakeshJain是一位工程师而不是生物学家，这使他从不同的角度来看待血管生成。在开发阻止肿瘤内血管生成药物的高峰时期，Jain正在研究肿瘤内的血管系统。让他一直感到困扰是，肿瘤中出现的毛细血管并不正常，它们看起来粗糙并且多孔，因此不能有效的让血液流动，就像泄漏的输水管道一样不能有效地为用户输送水。而且，正在生长的肿瘤会挤压较小的血管，使它们运输血液的能力更差。

　　Jain回忆说：“那个年代大家反复念叨的是，让我们把肿瘤饿死”。“我说，‘不要这样做，我们需要做相反的事情’”。2001年，他在【自然医学】杂志上发表了一篇评论文章，预测血管生成抑制剂不会完全破坏肿瘤。他提出相反的见解认为，饥饿肿瘤的做法可能会使肿瘤更难治疗。他说，“我伸出脖子说饥饿肿瘤的做法不是一件好事，”，这个观点与当时的主流看法唱反调，为此，他受到来自同行的巨大压力。

　　然而，时间证明他是对的。在抗血管生成药物上市以后，它并为患者带来医生所期望的效果。并且，最令人不安的是，这种治疗使一些病人的肿瘤缩小了，但是这些肿瘤复发后会更加凶险。

　　目前，在引入第一种肿瘤饥饿药物十多年以后，研究人员对通过剥夺氧来治疗肿瘤有了更深入的理解。低氧不但不会减缓肿瘤生长，似乎会引发代谢恐慌，这会促进肿瘤生长，肿瘤发生耐药和转移。一种在低氧时发挥作用的救援蛋白称为低氧诱导因子(或称HIFs)，它们使肿瘤适应生存的环境并能突破身体的防御肿瘤的系统。

　　目前在癌症治疗方面出现了新的希望：近年来随着对剥夺氧治疗癌症的更深入认识激发出了新的思路，为治疗癌症提供了广阔的前景，新的治疗策略基于切断癌症生存和传播的能力，以使现有的药物治疗更有效。

　　缺氧性疯狂反击

　　虽然饿死肿瘤细胞的想法听起来很有吸引力，但这种做法低估了肿瘤的韧性和复杂性。由于氧气对于很多生命是至关重要的，当氧供应减少时，无论细胞是肿瘤的一部分还是肌肉的一部分，自然进化使细胞具有非常精细的自我保护措施。当氧气水平下降时，整个细胞中出现大量的新生应激蛋白，它们会启动保护细胞应对危机的一系列化学反应。

　　癌症细胞能很好地利用这种自然的应对机制为自身服务。生长新的血管只是其精密的生存策略中的一个部分。伴随着低氧会发生很多变化，包括：癌症细胞彼此松开使细胞的粘附性减小，这样癌症细胞具备了离开原发肿瘤部位的条件；胶原形成卷曲(胶原是一种天然结合性物质)并附着在临近的血管上；细胞表面上出现泵出乳酸的蛋白质，乳酸是肿瘤细胞从有氧呼吸转到无氧呼吸后的产物。研究人员现在认为有效地阻止这些环节和其它变化可能会削弱癌症。目前的许多研究集中于细胞感知窒息危险时首先部署的蛋白质上。

　　美国约翰·霍普金斯大学医学院的DanieleGilkes说：“在完全没有氧时，细胞不能存活。在肿瘤内，你会看到这样的坏死区域或死细胞”。但是那些在低氧状态中仍活着的细胞将产生多种新的蛋白质：HIF-1和HIF-2是其中关键的蛋白质。HIF-1和HIF-2都是细胞内的转录因子，它们有助于将遗传物质DNA上的指令转录成RNA，然后RNA翻译成相应的蛋白质，然后这些蛋白质发挥作用。在正常条件下，制造HIF蛋白的基因大多数处于沉默状态。一旦产生HIF蛋白，它们将启动其它基因转录产生蛋白质，据估计这样的蛋白质有数百种，它们使细胞在氧浓度低时可以生存。

　　胶原高速公路

　　Gilkes选择的研究目标是HIF-1。它不但是细胞在低氧时做出反应的第一个蛋白，而且在癌症发生转移时起很关键的作用。表达高水平HIF-1的肿瘤，特别是当HIF-1集中在肿瘤的侵入性外侧边缘时，更可能发生转移并侵入到身体的其它部分。并且反向实验也确认了这一点：人的肿瘤种植到遗传上不能产生HIF-1的小鼠上不太可能发生转移。这其中的原因很复杂，Gilkes认为有一个很有趣的现象：HIF-1涉及胶原形成中的许多酶。

　　胶原可能为肿瘤细胞逃离原发肿瘤部位提供了帮助。2016年，在【国际分子科学杂志】发表的一篇综述文章中，Gilkes讲述了她的实验室和其他人发现的一些基因，乳腺癌细胞激活这些基因以降解周围的组织。因此，肿瘤包裹在胶原蛋白形成的网状结构中。随着胶原形成，胶原分子从肿瘤细胞向外伸展并锁定在附近的血管上。“我们认为癌症细胞能找到这种胶原并使用它们来迁移和滑动。”她称之为“胶原高速公路”。她的实验室捕获了沿着胶原纤维迁移的肿瘤细胞的视频。“看到它们的移动是很可怕的”。

　　一旦肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离（许多类型的癌症，包括前列腺癌和乳腺癌），它们通常转移到骨骼。Gilkes认为，发生这样的事情并不是一个巧合现象。骨骼缺乏像软组织中一样存在的密集血管丛。从缺氧环境迁移出的肿瘤细胞已经适应了低氧环境，因此会在骨骼中找到适宜的环境定居下来。目前，她的研究小组正在寻找可以阻止胶原形成的方法，以期望关闭肿瘤细胞移动的通路，也许这样可以防止癌症扩散。她和其他人也在努力寻找一种直接抑制HIF-1的方法，但到目前为止的努力表明这是一个非常具有挑战性的工作。

　　HIF-1的同伴，HIF-2，可能是一个更好的治疗靶向目标。HIF-2是一个由两部分组成的分子，它结合在DNA上促进产生使肿瘤更难以杀死的其它蛋白质。2009年，美国德克萨斯大学西南医学中心的结构生物学家发现HIF-2蛋白内部具有一个大的空腔。领导德克萨斯大学西南肾癌计划的JamesBrugarolas说，“蛋白质内部通常没有空腔”。自从这一现象被揭示以后，研究人员着手利用这个空腔作为药物的作用点。

　　目前，正处于开发中的实验药物PT2399可以进入HIF-2内部并有效地将HIF-2分子分裂成两个部分。2016年11份，Brugarolas和来自六个其它研究机构的合作伙伴以及达拉斯的PelotonTherapeutics生物技术公司，在【自然】杂志上发表了在先期动物试验中测试该化合物的结果。把人的肾肿瘤种植在小鼠身上，PT2399分裂开HIF-2分子并使56％的肿瘤生长减慢，这一结果明显优于标准的治疗方法。Brugarola提出假设认为，该药物只在一半左右的肿瘤中发挥作用的原因是另一半肿瘤可能依赖于HIF-1生长而不是HIF-2。

　　2016年6份，在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，研究人员报告了类似的HIF-2阻断药物正在I期临床安全测试中，在逐渐增加药物剂量时，服用该药物的51名晚期肾癌患者出现很少的副作用。在接受这个试验之前，患者们已经接受过多种其它类型的治疗，虽然I期临床试验研究的目的不是测试药物是否有效。在这个临床试验中，服用该药后，其中的16名患者的疾病进展缓慢，3名患者有部分效果，1名患者的病情完全逆转。鉴于目前缺乏治疗晚期肾癌的有效措施，Brugarolas说，“这是一个很了不起的成就”。

　　治疗遇到的困难

　　目前，科学家们仍然需要弄清楚很多与低氧性肿瘤相关的分子的功能。2008年，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的病理学家DavidCheresh和同事在【自然】杂志上发表了一个惊奇的发现：剥夺肿瘤细胞的血管内皮生长因子VEGF会使肿瘤更凶险，这个因子是负责肿瘤新血管生长的主要蛋白质，也是主要的阻断血管生成的药物靶点。

　　他的团队在后来的研究中发现这样的现象也发生在另一类受欢迎的药物，它们的工作原理是剥夺肿瘤细胞获得营养物质，就像血管生成药物限制氧达到的效果一样。这些药物，称为EGFR抑制剂，与预期的结果相反，用这类药物治疗肿瘤也会使肿瘤发生恶化。

　　Cheresh认为，低氧和其它低血流供应带来的压力，如营养剥夺，使肿瘤受到损伤。在正常组织受到损伤时(如皮肤切口)，它们立即进入愈合和再生时期，表现在出血停止和皮肤重新生长回来。低氧会对肿瘤细胞产生冲击，使肿瘤细胞进入类似正常组织受到损伤时的再生状态，他说。“肿瘤细胞不仅做好准备在低氧中生存，而且试图从经受任何打击中生存下去”。

　　2014年，Cheresh在【自然细胞生物学】上发表文章阐述为什么会发生这种情况，至少在某些情况下是这样的。他的研究讲述了一个称为avb3的分子，这个分子出现在耐药肿瘤细胞的表面，该分子似乎使肿瘤细胞重编程并进入干细胞样状态。它们作为原始肿瘤的一部分残余，是很难治疗的，这些干细胞样细胞可以静置一段时间，然后重新复燃。avb3的发现让Cheresh重新理解肿瘤是如何抵抗治疗的。他不再认为肿瘤抵抗化疗和细菌克服抗生素的方式是一样的(只有最强的能存活，然后占据主导地位)，肿瘤中存在不同遗传特性的肿瘤细胞，例如其中一些肿瘤细胞表达avb3分子(这称为肿瘤的异质性)。

　　Cheresh说，“肿瘤细胞一直处于变化和适应环境中”。简而言之，他的研究表明，当EGFR抑制剂剥夺细胞获得营养物质时，一些细胞存活不是因为它们本来难以对付，而是因为avb3的出现将它们转化为耐药性干细胞。令人高兴的是，研究表明实验性药物可能阻止这种细胞的重新编程，甚至可以防止产生化疗耐药。这样的临床试验将会很快开始，将常规的癌症治疗与avb3抑制药物结合应用，在一个紧接着另一个的双重打击下，旨在逆转或延迟肿瘤细胞对药物的抵抗，因此可以使治疗发挥更好的作用。

　　肿瘤还可以通过更多的机制耐受低氧。例如，它们可以利用代谢产物作为营养物质。丙酮酸是葡萄糖分解的产物，HIF-1会促使细胞从利用氧的有氧呼吸切换到利用丙酮酸的无氧呼吸。这种策略在短期内可以发挥作用，例如，即使你在跑步时冲刺到最后几米喘不过气来，你的肌肉仍然可以持续收缩一段时间。这里存在的一个问题是，无氧呼吸会产生很多的乳酸。

　　加拿大温哥华BC癌症研究中心的ShoukatDedhar说。“乳酸积聚会导致肿瘤内部pH急剧下降，”为了应对这种变化，HIF-1部署一组蛋白质去除乳酸，以阻止它在细胞内积聚导致的细胞损伤。

　　最初，Dedhar的实验室没有研究缺氧。他说，“我们有一个很容易发生转移的肿瘤模型，但和它遗传上相关的肿瘤并不能转移”。他们的研究发现，那些容易转移的肿瘤产生HIF-1，以及来自其它基因的产物。在寻找这些相关基因产物的功能中，他的研究组和其他研究组发现其中有两种蛋白质在pH平衡中是很重要的。第一个蛋白质是MCT-4，它的功能像一个分子泵使细胞排出乳酸，但这并不足以使细胞内的pH正常化。第二个蛋白质是碳酸酐酶9(CAIX)，它的功能就是将二氧化碳转化为碳酸氢盐，然后中和乳酸。2016年3月，在【细胞和发育生物学前沿】杂志发表的综述文章中，Dedhar和他的同事讲述了如何通过去除保护癌症细胞在低缺氧中生存的一些环节来提高癌症治疗的效果，即保持细胞中的乳酸不被中和，同时给予增强免疫系统的药物。他的团队已经开发出了特异性阻断CAIX的新化合物。由于CAIX几乎只是在肿瘤细胞中产生，所以从理论上说CAIX抑制剂的副作用很少。目前，进行I期临床试验正在测试这方面药物的安全性。

　　打开摧毁肿瘤的通道

　　目前，哈佛大学的Jain仍然致力于为肿瘤提供氧的研究，采取的措施是为肿瘤提供更多的血液供应。这样的策略可以阻止肿瘤变得低氧以及产生一系列新的防御机制，包括大量的血管生成促进蛋白，其结果是产生不完全的血液循环。

　　他的思路是使肿瘤内的血管变得更正常，然而使用的是二十年前他所担忧的药物，只是用的剂量比较小。他的研究表明，适度的剂量给予抗血管生成药物可以减少肿瘤内的血管的异常，这样能够更好地为肿瘤提供血流。他认为，通过这种方式恢复供氧不仅可以关闭使癌症具有生存优势的低氧反应，而且可以打开向肿瘤内输送化疗药物和免疫细胞的通道。另外，氧气也是肿瘤放射治疗发挥作用所必需的。

　　他的最新实验采用为肿瘤提供更多氧气的概念，并且在此基础上更进一步。他结合两种化疗药物与氯沙坦(一种常用的用于控制血压的扩血管药物)。相关研究发表在2013年的【自然通信】杂志上，结果显示这种治疗组合延迟小鼠的胰腺癌和乳腺癌的生长。2016年，Jain及其同事在【转化肿瘤学】杂志上发表的另一项研究报道了相似的结果。

　　Jain说，“当我们联合氯沙坦进行治疗时，发现每种治疗的效果都更好”。目前，马萨诸塞州总医院正在开展一项临床试验，测试在放疗和化疗期间给予氯沙坦是否会改善胰腺癌患者的预后。

　　虽然这个概念到目前为止还没有在临床上得到证实，但Jain对它的治疗价值持很乐观的态度。在这个研究方向上，Jain已不再是科学上的少数。2016年5月，奥巴马总统授予Jain国家科学勋章，并赞扬他“提出开创性的策略，以指导开发新药和拓展药物新的用途治疗癌症”。Jain希望在不久的将来会看到这一天，通过给低氧的肿瘤提供最需要的氧而治愈它。