HER-2 阳性乳腺癌的新辅助治疗现状及展望

　　约15％～20％的患者存在HER-2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，其预后不良。且HER-2过表达的患者对内分泌治疗和标准化疗治疗的效果均不佳，抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗在术后辅助和晚期乳腺癌中的应用改善了这部分患者的预后。在新辅助治疗中，曲妥珠单抗联合化疗能够显著提高患者的pCR并改善患者的预后。近年来除了曲妥珠单抗，其他抗HER-2靶向药物，如拉帕替尼、帕妥珠单抗等在晚期乳腺癌中的获益推动了其在新辅助治疗中的应用，本文将对HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗进行简要综述。

　　化疗联合靶向治疗

　　1.曲妥珠单抗＋化疗

　　曲妥珠单抗是一种特异性针对HER-2的人源化单克隆抗体，可与HER-2受体胞外结构域Ⅳ区结合，从而阻断HER-2基因表达。众多临床研究探索新辅助化疗联合曲妥珠单抗的临床疗效。结果一致显示，与单纯新辅助化疗相比（病理完全缓解率为17％～29％），化疗联合曲妥珠单抗可提高新辅助治疗的病理完全缓解率（26％～65％），并且不同的化疗方案均能从联合治疗中获益。基于各项新辅助临床研究结果，曲妥珠单抗联合化疗成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。术后辅助化疗方案均可用于新辅助化疗方案。

　　2.拉帕替尼＋化疗

　　帕替尼是是一种新型的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能同时有效抑制表皮生长因子受体（EGFR）和HER-2两者的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导。几项随机对照临床研究比较新辅助化疗联合拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌的病理完全缓解率，结果显示，拉帕替尼疗联合化疗疗效劣于或不优于曲妥珠单抗联合化疗，但拉帕替尼的血液和消化道毒副反应明显高于曲妥珠单抗。在NeoALTTO、CHER-LOBＣ以及NSAMPB41研究中，拉帕替尼或曲妥珠单抗联合化疗的病理完全缓解率相近，但拉帕替尼组的毒副反应明显较曲妥珠单抗组严重。因此，在没有远期疗效数据的情况下，不建议拉帕替尼联合化疗作为新辅助治疗方案。

　　3.来那替尼＋化疗

　　来那替尼（Neratinib）与拉帕替尼相似，是一种口服的不可逆的TKI，对HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用，并对曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌患者有效。在Ⅱ期临床研究I-SPY2中，研究人员使用适应性随机试验比较标准新辅助化疗联合来那替尼与曲妥珠单抗联合化疗对照组的疗效，结果显示，对于HR阴性/HER-2阳性患者，来那替尼联合化疗的平均估算病理完全缓解率为56％，高于对照组的33％，Ⅲ期试验成功的最终预测概率为79％，最常见的3～4级毒副反应为腹泻且可控。该研究指出，来那替尼联合标准化疗新辅助治疗HR阴性/HER-2阳性患者的病理完全缓解率可能较曲妥珠单抗联合标准化疗高，并迅速推动Ⅲ期临床研究的开展。来那替尼能否改变HR阴性/HER-2阳性阳性乳腺癌目前的标准新辅助治疗方案有待进一步研究。

　　4.T-DM1

　　T-DM1是新型抗体?药物耦联物，由抗微管药物T-DM1连接到曲妥珠单抗上，具有曲妥珠单抗类似的生物活性，能特异性地将强抗微管药物DM1释放到HER-2过表达的肿瘤细胞中。T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中的疗效明确，NCCN指南将T-DM1作为既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌的首选方案。T-DM1在晚期乳腺癌中的作用促进其在早期乳腺癌辅助或新辅助治疗领域的研究。一项单臂多中心开放性临床研究TDM4874ｇ评估了T-DM1辅助和新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示，化疗联合T-DM1新辅助治疗的病理完全缓解率为56.0％，其中HR阳性患者的病理完全缓解率为51.7％，HR阴性者为61.9％。该研究表明T-DM1是HER-2阳性乳腺癌安全有效的新辅助治疗方案，有待Ⅲ期临床研究进一步证实。

　　双靶向药物治疗

　　1.曲妥珠单抗＋拉帕替尼

　　研究显示拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向联合新辅助化疗能显著提高病理完全缓解率。Ⅱ期临床研究CHER-LOB比较了新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼或同时联合曲妥珠单抗和拉帕替尼的病理完全缓解率，结果显示，双靶向治疗较其中任一单靶向新辅助治疗的病理完全缓解率高，双靶向联合化疗新辅助治疗较单靶向治疗将病理完全缓解率提高了80％，提示联合抗HER-2治疗的优越性。Ⅲ期临床研究NeoALTTO结果同样显示，较曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗，拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向药物联合化疗在新辅助治疗中获得更高的病理完全缓解率。

　　2.曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗

　　帕妥珠单抗系第2个继曲妥珠单抗后用于治疗针对HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体。帕妥珠单抗可以结合HER-2受体的胞外结构域Ⅱ区，从空间上阻断HER-2异二聚体的形成，从而抑制由受体介导的肿瘤发生。基于各项试验结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于肿瘤直径≥2cm或淋巴结阳性、HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗。

　　3.曲妥珠单抗＋阿法替尼

　　阿法替尼是不可逆的泛-HER家族受体抑制剂，不可逆地与ErbB1、ErbB2和ErbB4激酶域共价结合，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致表皮生长因子受体（ErbB）信号下调。DAFNE是一个开放性的Ⅱ期临床研究，评估化疗联合阿法替尼和曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期HER-2阳性乳腺癌的疗效和安全性，以明确泛-HER家族受体抑制剂是否能够更充分地抑制HER-2信号通路并提高pCR，结果显示，阿法替尼联合曲妥珠单抗和化疗的病理完全缓解率为49.2％。与既往双靶向药物新辅助治疗研究的病理完全缓解率相近，并未显示出其优越性。

　　4.曲妥珠单抗＋贝伐珠单抗

　　管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合曲妥珠单抗的新辅助化疗方案的疗效也一直备受关注。基于各项临床研究结果，目前对于贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗在新辅助治疗中的作用及地位尚不明确，仍需进一步研究。

　　5.T-DM1＋帕妥珠单抗

　　近期在全美癌症研究协会（AACR）2016年年会公布的I-SPY2研究显示，新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌方面，T-DM1联用帕妥珠单抗方案的病理完全缓解率率优于紫杉醇联合曲妥珠单抗方案。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。另外还有一些评估T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗用于新辅助治疗的Ⅲ期试验正在进行，同时也期待更多的毒性更小的药物与T-DM1联用，包括免疫治疗和其他靶向治疗。这些临床试验的结果将为HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗提供新的依据。

　　乳腺癌的新辅助治疗

　　许多研究表明HER-2阳性患者的抗HER-2疗效以及pCR的预后作用受HR状态的影响。针对HR阳性/HER-2阳性这一亚型乳腺癌患者的新辅助治疗，一些新临床研究正在进行。Ⅱ期临床研究ADAPT旨在比较T-DM1＋AI或TAM（A组）、T-DM1（B组）、曲妥珠单抗＋AI或TAM（C组）在新辅助治疗中的疗效，中期分析数据显示：3组的病理完全缓解率分别为40.5％、45.8％和6.7％，A或B组与C组之间的差异具有统计学意义，但A、B组之间的差异不大。探索性分析发现，绝经前患者在T-DM1中加入内分泌治疗是有获益的，而绝经后患者则未显示出获益，但目前的数据尚不成熟，需最终数据证实。另一个Ⅱ期临床研究PER-ELISA将探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合来曲唑新辅助治疗HR阳性/HER-2阳性早期乳腺癌的疗效（NCT02411344）。随机Ⅲ临床研究NSABPB52将比较多西他赛＋曲妥珠单抗＋卡铂＋帕妥珠单抗联合或不联合内分泌（TCH＋P±内分泌治疗）新辅助治疗HR阳性/HER-2阳性乳腺癌的疗效，并探究可能的作用机制。如前所述，对于HR阳性/HER-2阳性患者，pCR并不能很好地预测预后，并且预后受辅助内分泌治疗的影响，因此需要发掘相关的预测性生物标志物，进一步优化HR阳性/HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗策略。

　　小结与展望

　　新辅助治疗作为一种有效的治疗方式，能明显改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的远期预后，同时能提高保乳率，增强患者对治疗的信心。在靶向治疗药物飞速发展的今天，新辅助治疗模式为验证这些新药或新的治疗措施提供了一种更高效的研究平台。不断问世的分子靶向药物为乳腺癌新辅助治疗带来了新的希望和新的治疗手段，但是这些分子靶向药物疗效和安全性仍需更深入的探讨，未来将得到更多的治疗依据。pCR是新辅助治疗的一个非常重要的指标，NSABP-B18、NSABP-B27等研究都清晰地证实了这一点。当患者达到pCR时，可以获得更长的生存期。但在不同亚型中，pCR有着不同的价值。在HER-2阳性乳腺癌患者中，达到pCR预示着生存预后很好，而在Luminal型乳腺癌中情况却不同。对HR阴性和HER-2阳性患者，双靶向药物抗HER-2治疗越来越重要，双靶向治疗仍然是早期HER-2阳性乳腺癌非常有前途的治疗选择，根据方案的获益、副作用和成本指导临床，从现有证据去研究和确定最有效的经济最优的治疗方案将会有一定的困难，但值得我们去挑战对于HR阳性和HER-2阳性乳腺癌患者，内分泌联合抗HER-2新辅助治疗目前在乳腺癌新辅助治疗中仍存在较多争议之处，尚未达成共识，如新辅助治疗前后疗效的检测、相关病理预测指标的研发、功能影像的应用等，随着疗效提高及预后相关指标研究的进步，相信新辅助治疗必定能够推动局部进展期乳腺癌的个体化治疗，提高患者的生存率。