肢体软组织肉瘤外科切缘的研究现状及进展

　　外科治疗是肢体软组织肉瘤的主要治疗手段，但对于软组织肉瘤的切缘问题长期以来一直存在争论。由于软组织肉瘤在病理学类型、发病部位和生物学行为等方面都存在多样性，很难对其切缘形成统一的要求。在临床实践中，并非所有的医院和医生都对手术范围进行准确描述和评价。Hoang等对1980年至2013年间发表的关于软组织肉瘤外科治疗及预后的文献做过统计，发现1/3以上的文献未注明切缘的状态。实际上，切缘状态是决定外科治疗质量的一个关键因素，不仅影响软组织肉瘤患者的预后，而且还可能影响后续的治疗决策。本文拟对肢体软组织肉瘤外科切缘的研究现状和进展进行综述，供同行们参考。

　　1软组织肉瘤手术方式的历史沿革

　　在20世纪80年代以前，截肢几乎是四肢软组织肉瘤的标准治疗。随着治疗理念的进步和辅助治疗手段的改进，手术范围逐渐缩小，目前90%以上的患者可以通过一定的外科手段和辅助治疗获得保肢治疗。1982年一项随机对照试验结果表明，截肢术和保肢联合放疗在无复发生存时间和总生存时间方面无显著性差异。保肢治疗也从此取代截肢手术，被美国国立卫生研究院（NationalInstituteofHealth，NIH）等组织推荐用于软组织肉瘤的规范治疗。在保肢手术中，应用最广泛的包括间室切除和广泛切除。Simon等首先提出四肢肉瘤间室切除的概念：将一些由骨皮质、关节囊、深筋膜等屏障组织包绕形成的互不相通的结构，称之为间室；当肿瘤局限于某一间室时，需将这些结构连同肿瘤整块切除。随着解剖学的发展和外科治疗理念的变化，间室切除的概念也在不断改进，间室切除逐渐演变为改良的功能性间室切除，即在不影响局部复发和生存的前提下，保留适当的间室内肌肉和神经，以维持肢体的功能。

　　1981年，Enneking等提出肌肉骨骼肿瘤的外科分期系统，奠定了骨与软组织肿瘤现代外科治疗理念的基础。该系统引入了间室、外科切缘等肿瘤外科概念，根据肿瘤假包膜（反应区）和外科切缘的关系，将手术方式分为四个级别：瘤内切除，手术经过肿瘤实质；边缘切除，手术经过肿瘤的假包膜；广泛切除，外科切缘位于假包膜外、间室内；根治性切除，外科切缘在间室外。对具有手术指征的原发性良性肿瘤，可以采用囊内切除或边缘切除；对侵袭性生长的良性肿瘤与Ⅰ、Ⅱ期恶性肿瘤，应尽可能采用边缘切除或广泛切除；而对于高度恶性的Ⅲ期肿瘤，则应该施行广泛切除或根治性切除。目前，这个分类方法已经在肢体骨与软组织肿瘤的临床应用中取得显著的成效，成为普遍接受的外科治疗准则。

　　2外科切缘的评价方法

　　1.切缘定性

　　切缘评价方法应该具备简单、可重复、能准确反映预后和指导治疗这几个特点。最常用的描述切缘状态的方法是根据切缘的受累情况直接分为阳性或者阴性。对于如何界定切缘阳性和阴性，目前还没有统一的标准，使用比较广泛的切缘阳性的定义是：病理检查发现切除标本的边缘存在肿瘤细胞。大量回顾性研究表明切缘阳性提示预后不良。国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl，UICC）的残留肿瘤分级标准将手术边界分为三类：R0切除，显微镜下无肿瘤残留；R1切除，显微镜下肿瘤残留；R2切除，肉眼肿瘤残留。虽然R1和R2都属于切缘阳性，但是两者在预后方面存在一定的区别。不管是否接受辅助治疗，R2切除者都具有很高的局部复发率；而R1切除者辅助放疗后的局部复发率则会显著降低。

　　2.切缘距离

　　另一种描述切缘状态的方法是记录切缘和肿瘤之间正常组织的厚度。可以通过显微镜或者直接对大体标本测量获得。因为组织的结构和致密度不同，所以单纯厚度并不能准确地反应阴性切缘的质量。日本的川口智义建立了一套比较精细的切缘评价方法，通过结合切缘的宽度和肿瘤表面正常组织的质量来综合判断切缘状态。他们将一些具备肿瘤屏障功能的结构分为不同的级别。例如，完整的关节软骨等同于5cm厚的正常组织，而薄的筋膜则等同于2cm的正常组织。同一方向上的厚度叠加之后得出的最小切缘即为最终切缘。通过这样的评级系统，将手术分为5个不同的级别：瘤内切除、边缘切除、不充足的广泛切除（切缘1cm）、充足的广泛切除（切缘2～4cm）和根治性切除（切缘≥5cm）。对于软组织肉瘤，建议采用充足的广泛切除（切缘≥2cm）。因为对屏障结构的分级缺乏依据，而且操作过程相对复杂，所以这个方法并未得到广泛的认可，目前的应用主要集中在日本。近年来，国内的一些医院和医生也开始尝试用这种方法评价手术切缘。

　　3.对标本的要求

　　对于切缘的评定是多维的，所以在标本送检前，必须由手术医生标记好方向。可以通过颜料或者缝线进行标记，通常至少需要标记六个方向：上、下、内、外、深、浅；另外还应该标记需要特殊关注的部位。一般通过石蜡包埋切片，在涉及到可能改变手术方式的切缘时，可以考虑做术中冰冻切片。对于低度恶性或者经过术前治疗的肉瘤，因为很难在冰冻切片下直接判断非典型梭形细胞的性质，故不推荐使用冰冻病理。

　　3软组织肉瘤的安全切缘

　　对于软组织肉瘤的安全切缘，长期以来都存在争议。21世纪以后，随着辅助治疗手段的改进，对切缘的要求继续呈现缩小的趋势（表1）。最近的一项研究发现，阴性切缘>1mm的局部复发率为10%，而≤1mm者为26%，两者间存在显著性差异；因此作者建议>1mm的切缘。欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyForMedicalOncology，ESMO）推荐R0切除，即显微镜下切缘阴性；美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南推荐的是保留适当的阴性切缘。尽管这两个机构都强调阴性切缘，但是对于安全切缘并未给出明确的数值，而且他们都认为，阳性切缘在一定情况下也可被接受。当肿瘤临近重要的血管、神经或骨骼时，如果这些结构没有被侵犯，可行边缘切除以保留肢体的能，前提是需要接受辅助治疗，尤其是术前放化疗。

　　4决定外科切缘时应考虑的因素

　　在软组织肉瘤的外科治疗中应为求达到切缘个体化，外科医生在做术前计划和手术操作时，需要综合考虑多个方面的因素，才能做出合适的切缘设计和评价。

　　1.肿瘤侵袭性

　　肉瘤的侵袭性与组织学分级密切相关，通常组织学分级越高，侵袭性越强。因此对于高级别的肉瘤，例如多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、上皮样肉瘤等，一般都建议更加广泛的切除，至少应该包括肿瘤周围1cm的正常组织或相当厚度的筋膜组织。而对于高分化脂肪肉瘤，则可以采用较小的阴性切缘，因为即使是边缘切除，也可以获得很好的局部控制。一些特殊类型的软组织肿瘤虽然病理分级比较低，但有较高的局部复发风险，所以对切缘也有特殊的要求。例如皮肤隆突性纤维肉瘤，虽然是一种低级别的肉瘤，但是在显微镜下可以看到一些“伪足”样的结构，所以存在很高的复发风险。最新版的NCCN指南推荐的是2～4cm的切缘，而且如果可能，应尽量包含筋膜。黏液性纤维肉瘤容易沿筋膜延伸，也具有很高的局部复发风险，所以也推荐2～4cm的切缘。即使这样，中度或高度恶性的黏液性纤维肉瘤仍很难做到局部控制，一旦复发通常需要截肢。侵袭性纤维瘤是一类特殊的软组织肿瘤，好发于腹壁、臀部和下肢，青少年居多，往往呈侵袭性生长，具有很高的局部复发率。最近几个肉瘤中心报道认为阳性切缘并不会增加局部复发风险，也就是说，侵袭性纤维瘤的局部复发可能与切缘状态无关。有学者认为，外科手术只要达到了大体上完整切除即可。

　　2.肿瘤部位

　　很多软组织肉瘤都紧邻重要的血管、神经或者骨骼。在这种情况下，如果这些重要结构未被侵犯，应当尽量保留这些结构，在此基础上追加放疗等辅助治疗。为了保留肢体的功能，有计划的边缘切除甚至阳性切缘都是可以接受的。

　　3.屏障结构

　　软组织肉瘤的局部生长具有容易向低张力方向延伸的特性，临床表现、影像学、组织学和循证医学的证据都表明，致密的结缔组织对肉瘤的屏障作用确实是存在的。这些组织包括皮质骨、骨膜、软骨、儿童骺线、韧带、关节囊、肌腱、肌膜、筋膜、血管神经外膜等。屏障结构的存在使得肉瘤在肢体不同方向上的侵袭速度不一致，因此在肉瘤的手术中，也没有必要在各个方向上都达到等距离的切缘。连同这些结构在内的整块切除不仅具有很高的切缘阴性率，而且可以获得良好的局部控制。NCCN指南也认为，在血管神经主干没有被侵犯的情况下，可以在切除血管外膜或神经束膜后保留这些结构。

　　5切缘阳性或不足时的辅助治疗

　　切缘阳性或不足在临床实践中很常见，尤其是对于复发的患者。如果切缘阳性或不足，在不影响肢体主要功能的前提下，还是应该尽量再次手术广泛切除。但是受周围组织结构的限制，多数情况下可能并不适合再次手术。为了增强局部控制，可以考虑采用一些辅助治疗的方法。

　　1.放疗

　　放疗是最常用的辅助治疗手段。前瞻性研究的结果表明，相对于单纯手术，联合放疗能增加局部控制率，尽管在改善总生存方面的作用不明显。而且对于切缘阳性的患者，无论是高级别还是低级别肉瘤，辅助放疗都可以获得良好的局部控制率。根据治疗的时机，放疗方式可以分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。随机对照研究结果表明，术前放疗较术后放疗在总生存方面有轻微的改善。因此，如果术前评估认为难以达到充足的切缘，一般首选术前放疗。推荐剂量50～50.4Gy，术后再根据情况补充16～20Gy。如果术中明确或者预计切缘阳性，应该在高复发风险的部位放置银夹，以指导术后放疗。如果有条件，也可以考虑术中放疗或者近距离放疗。

　　2.其他方法

　　一项随机对照试验的meta分析显示，对于高级别的软组织肉瘤，辅助化疗不仅能够延长总生存时间，而且能够降低局部复发风险。如果术前评估认为难以达到充足的切缘，推荐进行术前化疗，采用以蒽环类为主的化疗方案。另外，有文献证明，联合肿瘤坏死因子α的肢体隔离热灌注化疗具有很高的肿瘤反应率，可能给局部不可切除的肿瘤带来保肢机会。也有学者在术中采用一些化学措施，例如无水乙醇、双氧水灭活等，以期降低局部复发风险。日本的松本诚一还建立了一套系统的方法，来规范术中化学药物的使用，在保留血管神经束的同时，降低肿瘤细胞的污染和瘤床种植。

　　综合治疗模式下的保肢治疗是肢体软组织肉瘤的发展趋势。目前虽然对于切缘问题尚无统一的结论，但是必须遵循一个基本原则：保留适当的阴性切缘。外科医生在做术前计划时，应该对肿瘤的生物学特性、影像学解剖结构以及对辅助治疗的反应进行全面的考量，制定出相对合理的切缘范围，在手术以及术前、术后治疗时做到有的放矢。另外，还必须规范手术操作，详细并且真实地记录切缘的状态和评价方法，为综合治疗的开展提供准确依据。