长非编码RNA UCA1在肿瘤中研究进展

　　长非编码RNA(longnon-codingRNA，lncRNA)是指长度在200个核苷酸以上且不能编码蛋白质的RNA，其通过多种途径调控基因表达，其表达失调可导致多种疾病的发生，特别是在肿瘤的发生和发展过程中起着重要的作用。Hong等在膀胱肿瘤组织中首次发现并命名尿路上皮癌胚抗原1(urothelialcarcinomaassociated1，UCA1)，其转录主要受到转录因子、转录调节复合物、低氧诱导因子-1α和微小RNA-1等的调控。UCA1在胚胎组织中高表达，而在大部分成体组织中不表达，在膀胱癌、卵巢癌等多种肿瘤组织中高表达，种属间具有高度同源序列，在序列上存在着高度保守性。大量研究证实，UCA1参与了多种肿瘤的发生和发展，具有原癌基因的功能。现对UCA1在肿瘤中的作用、潜在分子机制及在肿瘤中的临床诊断和治疗中的应用作一综述。

　　1UCA1在肿瘤中的作用及机制

　　尽管UCA1首先在膀胱肿瘤中被发现，大量实验表明UCA1也与其他多种肿瘤的发生、发展密切相关。与癌旁正常组织相比，UCA1在肿瘤组织中呈高表达，可调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡等[9。Shi等[10]研究发现，UCA1具有癌基因的功能，且它的表达量与患者的预后密切相关。

　　1.1UCA1与肿瘤细胞增殖

　　研究表明，在膀胱癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌]等肿瘤细胞中，UCA1可明显促进肿瘤细胞增殖。细胞周期的调控与肿瘤的发生密切相关，细胞周期失调，导致G1-S期和M期的细胞增多，复制能力增强，细胞异常增殖是肿瘤细胞重要的生物学特点。大量研究证实，UCA1可调控细胞周期的进程。Yang等研究发现，UCA1通过激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路增加环磷腺苷效应元件结合蛋白的表达，从而加快细胞周期进程，促进细胞增殖。UCA1还可以与染色质重构因子及不均一核糖核蛋白相互作用，调控细胞周期抑制蛋白P21和P27的表达，起到控制细胞周期的作用。此外Wang等研究发现，UCA1可抑制微小RNA-216b的表达并同时活化成纤维细胞生长因子受体1(fibroblastgrowthfactorreceptor1，FGFR1)和胞外信号调控激酶信号通路，从而加快肿瘤细胞G0-G1期进程，促进细胞增殖。

　　1.2UCA1与肿瘤细胞凋亡

　　正常细胞中，细胞的增殖与凋亡处于平衡状态，细胞凋亡受到抑制会导致平衡破坏，致使细胞不断增殖，这是肿瘤形成的一个重要基础。有研究表明，过表达UCA1可导致肿瘤坏死因子受体超家族成员Fas和共济失调毛细血管扩张突变基因下调，从而抑制细胞凋亡。此外，UCA1还可以通过调节Bax、Bcl-2的表达促进细胞凋亡。Xue等发现过表达CCAAT增强子结合蛋白α可上调UCA1的表达，从而促进膀胱癌细胞的生长，减少细胞凋亡。在乳腺癌中，UCA1能够直接降低微小RNA-143的表达并影响其下游通路的调控，从而可调节肿瘤细胞的凋亡。然而UCA1调控细胞凋亡具体机制尚不十分清楚，仍有待于进一步研究。

　　1.3UCA1与肿瘤细胞的侵袭转移

　　在多数肿瘤的细胞实验中，过表达UCA1可明显促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。Fang等对94例舌鳞状细胞癌的组织标本及相对应的癌旁正常组织进行分析，UCA1在癌组织中呈现明显高表达，且其表达量与淋巴结转移明显相关，因此高表达的UCA1可促进舌鳞状细胞癌的转移。研究表明，低氧诱导因子-1α和转化生长因子-β信号通路能够显著诱导UCA1的表达，从而促进细胞的侵袭转移。在一项肝癌的研究中，在细胞和动物试验水平下调UCA1的表达后，均可明显抑制肿瘤细胞的转移。UCA1可作为竞争性内源性RNA参与微小RNA-216b对其靶基因FGFR1的调控，形成一个全新UCA1-微小RNA-216b-FGFR1-胞外信号调控激酶信号通路影响细胞的侵袭转移能力。UCA1在肿瘤转移中的作用机制至关重要，可为转移肿瘤提供新的治疗策略。

　　1.4UCA1与肿瘤细胞代谢

　　瓦伯格效应是肿瘤细胞一个重要特征。有氧条件下，肿瘤细胞糖酵解活跃，消耗的大量葡萄糖主要生成乳酸，促进肿瘤细胞增殖。有研究证实，lncRNA参与瓦伯格效应调控，UCA1就是其中之一。己糖激酶2(hexokinase2，HK2)是糖酵解的第一限速酶。UCA1可以上调HK2的表达，从而促进膀胱肿瘤细胞有氧状态下的糖酵解进程。UCA1主要通过两条途径调控HK2的表达：①UCA1可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)及其下游效应蛋白转录激活因子3，转录激活因子3作为转录因子促进HK2的转录，增加HK2的表达，从而促进糖酵解；②激活mTOR后还可下调微小RNA-143的表达，而下调微小RNA-143可在转录后水平增加HK2的表达，起到促进糖酵解的作用。此外，UCA1还能通过靶向作用于微小RNA-16调节2型谷氨酰胺酶的表达，从而抑制活性氧自由基的产生，参与谷氨酰胺的代谢。

　　1.5UCA1与肿瘤耐药

　　化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而肿瘤的耐药问题也一直是临床化疗失败的主要原因之一。研究表明，UCA1参与调控多种抗肿瘤药物的耐药性。Shang等发现UCA1可调控二磷酸腺苷核糖多聚酶蛋白及凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，通过细胞凋亡通路影响多柔比星的耐药性。UCA1能通过上调Wnt6表达，激活Wnt信号通路或者参与调节精氨酸-丝氨酸蛋白激酶1的表达，来调控顺铂的耐药性。此外UCA1还通过调节细胞凋亡和激活蛋白激酶B-mTOR通路分别参与5-氟尿嘧啶及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性的调控。可见UCA1有可能作为克服肿瘤耐药问题的潜在治疗靶点。

　　2UCA1的临床应用

　　2.1UCA1在肿瘤的临床诊断及预后中的应用

　　lncRNA可作为抑癌或者促癌基因，参与多种肿瘤的发生发展进程，它们很可能成为肿瘤诊断及预后的标志物。研究表明，UCA1可作为部分肿瘤早期筛查的生物标志物及多种肿瘤的预后指标，例如胃癌、膀胱癌、食管鳞状细胞癌、肝癌等。Zheng等研究显示UCA1高表达的胃癌患者5年生存率明显低于UCA1低表达者，提示UCA1可作为胃癌早期筛查的分子生物标志物。Tao等对80例结肠癌患者的癌组织和癌旁组织以及20例结肠癌患者和20例正常人的血标本进行分析，结果显示UCA1高表达患者的中位生存期(33个月)明显短于低表达组(56个月)，多因素生存分析表明UCA1可作为预测结肠癌患者生存的独立危险因素。结肠癌患者血浆中的UCA1明显高于正常人，且其在术后2周显著下降，提示UCA1可能作为一个早期诊断或检测结肠癌的指标，但仍需大样本的临床试验证明。食管鳞状细胞癌患者中，UCA1高表达患者的预后明显比UCA1低表达患者差。此外，对于肝移植术后患者UCA1的高表达与肝细胞癌的复发密切相关，可作为一个预测肝细胞癌复发的独立预后因素。然而UCA1在大部分肿瘤诊断中的价值研究仍相对较少。随着对UCA1研究的逐步深入，其有可能成为一个独立的判断肿瘤预后的标志物，并可能作为诊断肿瘤的重要的生物学标志物。

　　2.2UCA1在肿瘤治疗中的应用

　　大量研究证实，UCA1在癌组织中呈明显高表达，参与了多种肿瘤发生发展的进程，并严重影响肿瘤的预后。因此，有研究把UCA1作为肿瘤治疗的新靶点，从而为肿瘤治疗探寻新的解决方案。体内体外实验均证实，下调UCA1表达后，导致细胞周期停滞，诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞侵袭转移能力及裸鼠肿瘤的生长。此外，随着一种全新的基因编辑技术——成簇的规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白9技术的应用，可在多种肿瘤细胞株中靶向下调UCA1的表达。以上UCA1相关的研究均提示其有望成为肿瘤治疗的新靶点。然而，目前对UCA1的研究仍处于初级阶段。

　　3结语

　　近年来，随着研究的深入，更多的lncRNA被发现，UCA1作为其中一员，在肿瘤的发生发展中起着重要作用，可作为肿瘤预后不良的指标，发挥着原癌基因的功能。但其在肿瘤中的生物功能是如何实现的，其作用途径、作用靶点、调节机制及与其他基因如何关联等方面尚不十分明确。为探索UCA1的调控机制，寻找肿瘤治疗的新靶点，仍需对其在肿瘤发展中的机制进行深入探索，为以后研发新的肿瘤治疗药物提供科学依据。