肿瘤放疗增敏药物新靶点

　　放疗在肿瘤的治疗中占据重要地位，尽管放疗应用广泛，但是由于放疗对正常组织的间接损害，大部分患者并没有达到十分理想的治疗效果。近期研究发现了一些潜在的有价值的药物靶点，这些靶点可以选择性地保护正常组织、实现放疗增敏或能二者兼顾。包括氧自由基清除剂、针对DNA损伤修复和细胞周期的药物靶点、抑制细胞死亡新靶点、由生长因子介导的辐射防护、细胞信号通路的调节、血管紧张素转换酶抑制剂、辐射缓解剂。

　　1氧自由基清除剂

　　有研究证实放疗将导致抗氧化池(主要是谷胱甘肽)的损耗并且会使超氧化物歧化酶增多。放疗最主要的问题是如何选择性地减少肿瘤中的谷胱甘肽，从而在不影响正常组织的情况下使肿瘤组织对放疗更加敏感。Gu等[1]证实在非小细胞肺癌、弥漫性肝癌和膀胱癌患者中，放疗前使用氨磷汀可保护正常组织不受放疗引发的黏膜炎、急性或迟发性口腔干燥和吞咽困难等疾病的损害。Rades等[2]认为由于出现低血压和疲劳等不良反应，氨磷汀并未广泛应用于临床实践。若要广泛应用于临床实践，还需评估氨磷汀的安全性和有效性。Thomas和Geiger[3]研发了一种以谷胱甘肽为主的前体药物PB-42，它发挥作用的机制与氨磷汀相似，可选择性地增加正常细胞内的谷胱甘肽，并且可削减顺铂类药物的肾毒性，其作用不受谷胱甘肽合成抑制剂的影响。Cerutti等[4]研究证实，由谷胱甘肽合成抑制剂引起的谷胱甘肽降低可提高肿瘤的放疗增敏作用，但是同样也会影响正常组织细胞。因此PB-42在放疗中可能发挥重要作用。

　　2针对DNA损伤修复和细胞周期的药物靶点

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADPribosepolymerase，PARP)可作为一个新靶点应用于放疗中。Verhagen等[5]证实PARP抑制剂对BRCA1、BRCA2基因突变的乳腺癌和卵巢癌有放疗增敏作用。众所周知，BRCA在同源重组修复双链DNA中有重要的作用，然而PARP可通过碱基切除修复来修复单链DNA。因此，通过PARP抑制剂来阻塞碱基切除修复这条通路会阻断BRCA缺乏或同源缺乏细胞的合成。p53基因功能的缺失是导致人类癌症G1位点缺失的最常见特征，因此细胞DNA损伤后只可依赖通过Wee1来调节的G2位点。Bridges等[6]证实在p53基因缺失的肿瘤中，抑制Wee1可使肿瘤发生放疗增敏。此外，由于G1位点没有缺失，所以Wee1的抑制并不会使放疗对正常细胞有损害。毛细血管扩张性共济失调突变蛋白(ataxiatelangiectasiamutated，ATM)是可导致某些特定突变点合成抑制的另一种蛋白。Beumer等[7]研究证实ATM激酶抑制剂对携带Fanconi贫血基因突变的细胞有放疗增敏作用。ATM抑制剂对DAB2IP基因缺失的膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌也有放疗增敏作用[8，9]。

　　3抑制细胞死亡新靶点

　　Morita等[10]研究证实，抑制p53基因可提高放疗后小鼠的存活率。Roberts等[11]证实很多肿瘤都可通过p53通路来实现放疗后细胞的凋亡，所以，阻滞p53并不能达到放疗增敏的效果。

　　PPAR是可应用于放疗中的药物靶点。诺贝特是一种PPAR激动剂，Greene-Schloesser等[12]的研究证实其减少了对外周皮层的放疗损伤，但是却不能恢复海马的认知功能，而Helleday[13]的研究证实诺贝特提高了人类食管癌细胞株Eca-109和TE1的放疗敏感性。诺贝特对肿瘤细胞和正常细胞有不同的作用机制，通过使DNA损伤的放疗细胞处于G2-M期停滞期，导致肿瘤细胞有丝分裂障碍，DNA修复机制缺损，而正常细胞不受影响且可修复受损的DNA。罗格列酮是另一种PPAR激动剂，Mangoni等[14]的研究证实其对小鼠肺癌A549移植瘤有放疗增敏作用，其机制为减少核转录因子-κB(NF-κB)和TGF-β的表达，而不会影响正常肺组织。

　　4由生长因子介导的辐射防护

　　Hoffman等[15]研究证实放疗前、后使用集落刺激因子可降低头颈部癌症患者放疗引发口腔黏膜炎的发病率。Harrington等[16]研究证实对于经同期放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者，使用集落刺激因子可降低其局部复发率并且能够提高2/3的Ⅰ～Ⅱ期患者的生存率。Debus等[17]临床前期实验证实，促红细胞生成素可降低放疗和肿瘤引发贫血的发生率，并且不会影响肿瘤的放疗敏感性，然而在连续的临床研究中并未获得如此理想的结果。Doleschel等[18]证实卡铂联合促红细胞生成素的治疗限制了小鼠A549和H838非小细胞肺癌移植瘤的生长。促血小板生成素是另一种在放疗中有治疗价值的分子[19，20]。

　　5细胞信号通路的调节

　　Zhang等[21]通过淫羊藿苷或白菊内酯抑制NF-κB被证实对结直肠癌和非小细胞肺癌有放疗增敏作用。此外，研究证实RTA-408对小鼠CWR22Rv1、LNCaP/C4-2B、PC3和DU145移植瘤模型有放疗增敏作用，Alexeev等[22]证实RTA-408还可使胃肠道组织对放疗有防护作用。

　　表皮生长因子受体(EGFR)是与众多肿瘤放疗抵抗相关的生长因子。研究证实单药治疗中，EGFR靶向药物西妥昔单抗、吉非替尼和埃罗替尼有潜在的治疗价值。而在一些研究中，由于肿瘤EGFR表达具有异质性，使其治疗效果并不理想。Bonner等[23]在经放疗的头颈部肿瘤患者的Ⅲ期临床试验中，应用西妥昔单抗可提高治疗后的生存率。Debucquoy等[24]证实在放化疗治疗的局部晚期直肠癌患者中应用西妥昔单抗并无明显的治疗价值。这种情况的产生是由于西妥昔单抗导致肿瘤细胞增殖的停滞，因为增殖的细胞对放化疗更为敏感，所以放化疗靶向抑制或许成为不良预后的原因。Ang等[25]证实在Ⅲ～Ⅳ期放疗后的头颈部肿瘤患者中同时应用顺铂和西妥昔单抗并未提高患者的生存率。

　　6血管紧张素转换酶抑制剂

　　Bracci等[26]研究证实，血管紧张素系统的抑制可通过减少放射性肺炎的发生增强临床试验中放疗的疗效。早期生长反应因子1(earlygrowthresponse1，EGR1)是一种通过激活凋亡基因来加快凋亡过程的因子，其也被称为另一种有放射防护作用的有价值的转录因子。Zhao等[27]证实应用光神霉素A抑制小鼠体内EGR1或敲除小鼠EGR1基因都可通过降低Bax/Bcl-2的比例来降低放疗所带来的损伤。前期研究指出针对EGR1的靶向药物有助于增强各种不同癌症细胞的放疗增敏作用。目前光神霉素A在肺癌、食管癌和乳腺癌患者中的临床疗效正在探索中。

　　7辐射缓解剂

　　辐射缓解剂可应用于放疗的临床试验中。Moding等[28]研究证实很多细胞因子和激素可起到辐射缓解的作用；然而由于大量细胞在放疗后的24h开始消失，所以细胞因子和激素在暴露射线24h内应用有效。放疗防护的机制不能限于凋亡的抑制，而是应该以造血细胞为中心，例如间质干细胞(mesenchymalstemcell，MSC)和骨髓。Singh等[29]认为放疗24h后，针对C-反应蛋白通路或动员祖细胞，可缓解小鼠模型中放疗的杀伤力。MSC是另一种可用于辐射缓解的细胞，目前正处于探索阶段。从长远来看，由于一些基因的调整，例如端粒酶缩短，MSC可作为肿瘤发生的一个潜在来源[30]。他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可降低放疗损伤。Lenarczyk等[31]研究证实辛伐他汀可保护放疗9d后的大鼠心脏系统不受感染。因此，他汀类药物可用于放疗和放疗后心脏系统的辐射缓解。

　　8结语

　　放疗失败最主要的原因是其同时杀伤正常细胞和肿瘤细胞。随着分子生物学的发展，肿瘤生物学对肿瘤细胞和正常细胞的生理学差异的鉴别发挥了极大的作用。这为选择性提高肿瘤放疗增敏作用的同时保护正常组织提供了一类新型药物。针对肿瘤的单一治疗会使其产生抵抗性，这将导致肿瘤的复发[32]，因此，当这种靶向治疗的环境对所有细胞作用一致时才会发挥它的优势。放疗增敏新靶点药物的探索为肿瘤放疗的效果提供了理论依据，可更好地控制肿瘤进展并且延长患者生存期。