三阴性乳腺癌的分子学分类和靶向治疗

　　三阴性乳腺癌侵袭性高、预后差，单纯从免疫组织化学的角度来定义三阴性乳腺癌显得不够全面，临床上有必要从分子学角度对三阴性乳腺癌进行更为详细的分类，从而为临床医师有针对性的治疗提供指导。本文介绍了目前已有的三阴性乳腺癌的分子学分类方法，并对其相关靶向治疗手段作一综述。

　　乳腺癌是全球女性高发的一种恶性肿瘤，近年发病率有明显升高趋势。乳腺癌根据免疫组织化学ER、PR、HER2和Ki67表达可分为以下4类：(1)luminal?A型：占60%，ER和PR(+)，HER2(-)，Ki67表达<14%；(2)luminal?B型：占4%~19%，分为HER2阳性型(ER阳性，HER2高表达或高增殖)和HER2阴性型(ER阳性，HER2阴性，且Ki67表达>14%)；(3)HER2阳性型：占7%~12%，HER2阳性，且ER、PR均为阴性；(4)基底细胞样亚型：占14%~20%，包括三阴性乳腺癌(TNBC)，即ER(-)，PR(-)，HER2(-)。2013年St?Gallen共识进一步对乳腺癌分子分型进行了重新定义，将PR表达≥20%和多基因表达分析提示复发风险“低”作为luminal?A型的筛选条件，而将PR表达<20%和多基因表达分析提示复发风险“高”作为luminal?B(HER2阴性)型的筛选条件。

　　三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊类型，多发生于年轻女性，肿瘤体积较大，具有较高的淋巴结转移率和较高的临床分期，5年复发率高，且以内脏转移如肝转移、肺转移多见，具有极差的预后。因此，有必要对三阴性乳腺癌进行更为详细的分类，为探索有针对性的靶向治疗药物提供理论指导。本文就三阴性乳腺癌的分子学分类和靶向治疗手段作一综述。

　　1三阴性乳腺癌分子学分类

　　目前已有的分子学分类法多是通过DNA微阵列和基因序列表达来进行的，主要有以下两种分类方法。

　　1.1六亚型分类法

　　Lehmann等通过基因集群序列表达法检测了587名三阴性乳腺癌患者体内2188组基因序列的表达，将三阴性乳腺癌分为六种亚型：基底细胞样1型(basal-like1,BL1)、基底细胞样2型(basal-like2,BL2)、免疫调节亚型(IM)、间质型(M)、间质干细胞样亚型(MSL)和管腔雄激素受体亚型(LAR)。该分类方法对各亚型的基因表达特点进行了阐述，每种亚型有各自的高表达和低表达基因谱，并对各亚型与临床的相关性进行了阐述。该分类法为探索针对三阴性乳腺癌各亚型有效的靶向治疗手段提供了理论基础。这六种亚型的基因表达特点和临床意义总结于表1。

　　三阴乳腺癌各亚型的基因表达和临床意义

　　1.2二亚型分类法

　　另有学者运用基因序列分类法将三阴乳腺癌分为两种亚型：(1)基底细胞样亚型：此种类型占三阴性乳腺癌的大多数，达49%，也有个别文献报道占90%以上。(2)非基底细胞样亚型，较少见，包括：Claudin-low亚型(占30%)；HER2-Enriched亚型(占9%)；luminal?A亚型(占5%)；luminal?B亚型(占6%)；normal-like亚型(占1%)。后面三种亚型在三阴性乳腺癌中所占比例较低，且预后相对较好。

　　1.2.1基底细胞样亚型

　　从生物学角度来说，可以认为基底细胞样乳腺癌是从乳腺上皮细胞的变异细胞衍生而来，或者是乳腺上皮细胞发生与发展的不同阶段。过去基底细胞样肿瘤的命名是因为他们表达细胞角蛋白5、6、17、14（CK5\6\17\14），而这些角蛋白主要存在于皮肤或气管的基底上皮层。目前，有关基底细胞样乳腺癌的很多分子生物学特征得到广泛研究，包括：(1)大多数存在P53基因突变；(2)具有较高增殖性，该增殖性在很大程度上是由于RB1蛋白功能的缺失造成的；(3)存在BRCA1?基因突变。研究发现，由于P53、RB基因缺失和BRCA1旁路的存在，导致了基底细胞样乳腺癌细胞的非整倍性增加，包括染色体的突变、易位和缺损等。

　　1.2.2非基底细胞样亚型

　　(1)Claudin-low亚型

　　Claudin-low亚型由Herschkowitz等于2007年首次报道，成为乳腺癌的一种新亚型。后在三阴性乳腺癌中也发现该亚型的存在。该亚型低表达Claudin基因-3、4、7。Claudin基因存在于上皮细胞紧密连接处。另外一个上皮细胞连接蛋白是E钙黏蛋白。这些低表达Claudin基因的肿瘤缺乏细胞间连接蛋白，包括E钙黏蛋白的缺乏。其与基底细胞样乳腺癌临床特征相似却又不同，存在密集的免疫细胞浸润，并且还具备肿瘤干细胞的特征和上皮间质转换的特征。它们常常是低分化的，具有较高的肿瘤分级。与其他亚型相比，只有这种亚型具备肿瘤始动细胞的特征。通过检测这种亚型的比例可以用来进一步研究肿瘤始动细胞和肿瘤干细胞。

　　(2)HER2-Enriched亚型尽管免疫组织化学或荧光原位杂交显示HER2阴性，但从基因序列来看，HER2-Enriched亚型却具备HER2的基因表达标志。部分临床上HER2阳性肿瘤可以发展成HER2-Enriched亚型，有学者推测可能是在激酶作用下发生了HER2基因的突变。

　　1.3各种亚型之间的联系

　　从生物学角度推断，与乳腺癌演变类似，三阴性乳腺癌内在的亚分类可能是乳腺上皮细胞发展停留的不同阶段。最原始的阶段是Claudin-low亚型，类似于乳腺癌干细胞。下一阶段是基底细胞样亚型，BRCA1基因突变与该亚型联系紧密，因此，缺乏BRCA1基因可能阻止细胞的进一步分化，从而导致肿瘤细胞停留在该亚型。再下一阶段是HER2-Enriched亚型，此型是基底细胞亚型特征的丢失和luminal亚型特征的获取。最后一个分化最好的阶段就是luminal?A和luminal?B亚型。