Del-1/EDIL3的研究进展及其在肿瘤微环境中的作用

　　Del-1（developmentalendotheliallocus-1）最早被发现是一种在胚胎血管生成过程中由内皮细胞分泌的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）蛋白，具有促进血管形成的作用。因其含有三个重复表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）样结构域和两个盘状结构I（discoidin-I）样结构域，Del-1又被称为EDIL3（epidermalgrowthfactor-likerepeatsanddiscoidinI-likedomains3）。Del-1第二个EGF结构域（EGF2）包含一个可结合整合素的重要模体：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,RGD）模体，两个盘状结构域则可结合磷脂酰丝氨酸，特殊的结构决定了Del-1在细胞微环境中发挥的功能。

　　研究发现，在胚胎发育过程中由内皮细胞表达的Del-1在大部分健康成人组织内皮细胞中并不表达，只会在某些特定组织器官中表达，如大脑、眼、肺部、牙龈等，也发现Del-1在多种细胞间相互作用的过程中发挥重要作用，包括抑制炎性反应、协助吞噬作用、清除血小板微粒。更有研究证实多种肿瘤细胞及肿瘤相关的血管内皮细胞都可以表达Del-1，并发挥促肿瘤生长作用。

　　1Del-1在细胞微环境中的功能及其结构基础

　　作为一种ECM蛋白，Del-1通过其RGD模体结构和盘状结构域在多种分子、多种细胞间相互作用中充当重要角色。

　　1.1Del-1RGD模体结构介导促血管生成及抗炎作用

　　1.1.1促血管生成

　　Del-1在最初的研究中就被证实是一种促血管生成因子，在细胞微环境中可以促进内皮细胞黏附、血管平滑肌细胞迁移增殖、激活抗凋亡通路，从而促进血管壁的形成和血管重塑。Del-1作为整合素的配体发挥促血管生成作用。整合素是主要结合ECM蛋白的跨膜黏附因子家族，在细胞黏附及迁移中起重要作用。Del-1的RGD模体是一种常见的整合素识别序列，是保证Del-1发挥功能的重要结构。

　　整合素αvβ3可以特异性识别RGD模体，在胚胎发育、肿瘤生长过程中有明确的血管生成作用。首先，Del-1通过RGD模体结合整合素αvβ3，可增强内皮细胞的黏附作用。另外，Del-1在自分泌和旁分泌过程中支持内皮细胞和血管平滑肌细胞的迁移和增殖。再者，Del-1可以避免由一系列因素包括TNFα/IFNγ、依托泊苷、失巢效应引起的内皮细胞凋亡，其抗凋亡作用也是Del-1作为αvβ3的配体介导的。

　　除了可以在正常胚胎发育过程中发挥血管生成作用外，Del-1对缺血组织的血管修复作用也被证实。内源性Del-1在缺血后肢、缺血心肌、缺血性脑卒中梗死灶周围皆表达上调。不论是通过蛋白质浸润移植物还是通过转基因技术，对缺血组织治疗性地给予Del-1可以增加血管形成、毛细血管密度、血管流量及肌肉功能。

　　类似于大多数促血管生成因子，Del-1在各种生理、病理缺血的组织中表达会上调，并且发挥血管生成的作用，是机体为了适应缺血、缺氧微环境而分泌的一种重要因子。

　　1.1.2抗炎作用

　　Del-1的RGD模体还可以结合另一种整合素：淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocytefunctionassociatedantigen-1,LFA-1），发挥其内源性抗炎因子的作用。在损伤、感染或自身免疫系统异常反应等情况下，血液中的中性粒细胞通过迁移和募集，从血管中外渗至炎性组织中引起炎性反应。中性粒细胞的外渗作用依赖于复杂的黏附因子级联反应，主要通过白细胞整合素介导，包括LFA-1与细胞间黏附因子-1（intercellularadhesionmolecules,ICAM-1）的相互作用。

　　大多数已知的白细胞黏附级联反应相关因子都起到了促进白细胞外渗的作用，而Del-1则被认为是一种黏附级联反应的内源性抑制因子。首先，Del-1可以结合整合素LFA-1，拮抗中性粒细胞上的LFA-1与内皮细胞上的ICAM-1相互作用，抑制依赖LFA-1的中性粒细胞募集；其次，Del-1还抑制依赖于ICAM-1的细胞因子（CXCL2、CCL3）的释放，抑制炎症细胞募集；再者，Del-1被证实为白介素17（interleukin17,IL-17）表达的抑制剂。IL-17也是一种可以介导中性粒细胞募集的细胞因子，在牙周炎模型中，Del-1抑制IL-17的表达，同样可以抑制中性粒细胞的募集和相关的炎性反应介导病理反应。同时，在炎性反应组织中，Del-1与IL-17之间存在互反关系，IL-17可以通过调控一个重要的转录因子C/EBPβ（CCAAT/enhancer-bindingproteinβ），下调内皮细胞对Del-1的表达。

　　事实上，多项研究证明，在不同组织器官的炎性反应中，Del-1都起到了内源性抗炎作用。除了牙周组织外，Del-1在中枢神经系统炎性反应、急性肺部炎性反应中也被证实对组织起保护作用。Del-1也可调节腺体炎性反应[21]，Del-1对炎性反应中的肾上腺反应有保护作用，可以调节下丘脑-垂体-肾上腺轴应激反应的完整性，从而调节肾上腺在全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）过程中的功能。

　　1.2Del-1盘状结构域介导协助吞噬、微粒清除及保证胚胎正常发育

　　1.2.1协助吞噬作用

　　凋亡细胞可将有害细胞内容物释放到微环境中，引起炎性反应和组织损伤，因而凋亡细胞被吞噬有利于机体的健康。专职吞噬细胞（巨噬细胞和未成熟树突细胞）或兼职吞噬细胞（如成纤维细胞和表皮细胞）可以吞噬凋亡细胞。巨噬细胞能选择性地吞噬凋亡细胞而非活细胞是因为可以识别凋亡细胞细胞膜表面的一种特殊信号分子——磷脂酰丝氨酸。在凋亡过程中，原本活细胞细胞膜内的磷脂酰丝氨酸会移位至细胞膜外，被称作磷脂酰丝氨酸的外化。

　　研究表明，Del-1的盘状结构域可识别磷脂酰丝氨酸从而结合凋亡细胞，成为凋亡细胞和巨噬细胞间的桥梁，促进吞噬作用。该研究还证明不是所有巨噬细胞都可以表达Del-1，巯基乙酸盐诱导的巨噬细胞不表达Del-1而胎肝及胸腺巨噬细胞则表达Del-1，可见Del-1在巨噬细胞中的表达具有特异性。另外，Del-1除了有前述促血管生成机制外，可能还可以通过吞噬凋亡内皮细胞的作用，促进新血管形成。