被忽视的问题：癌症患者的生育

　　女性癌症生存者

　　过去15年中，生殖年龄女性的癌症发病率每年增加1%，死亡率每年下降1-2%。每年美国有12万女性在50岁前诊断癌症。作者指出，卵巢功能不应该以是否恢复月经来评估，而是以初级卵泡的数目来衡量。性腺毒的化疗方案和放疗对于卵巢功能均有影响，尤其是烷化剂；单次大剂量的放疗要比多次小剂量的放疗有更严重的影响。所谓的生物制剂（靶向药物）对于卵巢储备功能有不同的影响，贝伐单抗有可能导致闭经，trastuzumab（HER2的单抗）则不会增加破坏卵巢功能的风险，imatinib的结论则相互矛盾。

　　在患者接受癌症治疗前，临床医师有必要和她们讨论保留生育的方案并行及时转诊。很多情况下，选择保留生育的治疗并不会耽搁癌症的相关治疗。在2013年升级的指南中，精子、卵子和胚胎冷冻均成为保留生育功能的标准选择。作者详细介绍了这些方案的具体细节、并发症和成功率等。

　　1.美国每年25000例冷冻胚胎，移植的活产率接近新鲜胚胎。对于癌症患者，移植后的活产率为15%-39%。年轻患者胚胎冷冻的存活率可达90%。

　　2.目前发现冷冻相关的技术并不会增加卵子非整倍体的发生，而透明带变硬的情况也可通过ICSI解决。前瞻性研究中，解冻成功率90-95%，每次移植的妊娠率为50-65%。卵子冷冻带来的伦理学问题也可通过本人的明确申明而得到解决。

　　3.卵巢冷冻可望为青春期前的癌症患者提供保留生育的机会。虽然处于试验阶段，但已有13例活产儿，且一半的患者并不需要依靠IVF，在卵巢移植后4年仍有正常的卵巢功能。

　　4.种植前遗传诊断（PreimplantationGeneticDiagnosis，PGD）：5-10%癌症的发生有其遗传模式，PGD为相关遗传筛查提供了机会。表1是PGD已经在应用的癌症遗传综合征。

　　5.卵巢抑制：GnRHa对于保护卵巢的作用还有争论，而且该方案对于面临放疗引起的性腺毒性没有保护作用。一些研究和荟萃分析发现对于化疗患者，GnRHa确实能增加治疗后月经和排卵恢复的比例，但是对于生殖的影响并不清楚。

　　6.阻碍生育的性功能障碍：肿瘤治疗引起的低雌激素环境有可能影响性生活水平。

　　7.第三方生殖（Third-PartyReproduction）：除了代孕以外，领养也是一种方案。但对国外领养机构的调查显示，癌症患者领养后代还存在很多障碍。

　　8.妊娠前咨询：应该提供放化疗相关终末器官毒性的信息。目前，绝大部分癌症患者妊娠过程平顺，但经过盆腹腔放疗的患者早产、低出生体重、死产和新生儿早期死亡的风险升高，另有研究发现癌症生存者早产、阴道手术助娩、剖宫产、产后出血的风险增加。妊娠期应该由一组熟悉高危妊娠的产科小组对母胎进行密切监护。

　　9.癌症治疗后的女性生殖力：无论哪种情况，癌症生存者初始卵泡的储存都会得到医源性的破坏，均面临35岁前丧失生殖力以及早绝经的风险。

　　男性癌症生存者

　　约三分之二男性儿童期癌症生存者面临生殖细胞功能异常的问题。年龄也不会成为阻碍男性生殖的问题。在预备行根治性前列腺切除的患者中，平均年龄62.2岁，其中至少20%要求行精子冷冻。

　　1.精子发生：和A类暗精原细胞相比，A类苍白精原细胞对于放化疗的损伤有一定抵抗。

　　2.不育的原因：癌症本身和对癌症的治疗均会导致不育。睾丸和血液恶性肿瘤是最常见的导致配子异常的疾病。35%的男性癌症患者和50%的睾丸癌患者有少精症；实际上治疗前有10%的男性患者为无精症或射精管内没有精子。而且不育和肿瘤发病机制之间存在共同的病因学，如生殖细胞缺陷，DNA修复缺陷等。无精症的男性发生癌症的风险更高。

　　3.化疗：化疗对于精子发生的影响主要在精原细胞的破坏。主要的影响药物为烷化剂和铂类。治疗毒性总体上依赖药物种类和剂量。

　　4.放疗：精原细胞对于放疗非常敏感。累积剂量是最重要的。直接暴露和间接暴露均会导致损伤。

　　5.保护性腺的方法：放疗中注意对性腺防护。目前还在探索激素抑制下丘脑-垂体-性腺轴的方案，但无论是GnRH抑制剂、雄激素、抗雄激素都未能在人类研究中明确显示作用。

　　6.手术：癌症手术能破坏男性性功能或泌尿生殖道的完整性，各种方案的取精术可以弥补这一缺憾。保留自主神经的手术也能减少逆向射精的比例。

　　7.性腺内分泌功能：睾丸癌、直肠癌和淋巴瘤的放化疗均会破坏Leydig细胞从而降低睾酮水平。性腺功能减退也会破坏性功能和性欲。低睾酮水平还和较高的心血管病发病率及死亡率有关。睾酮的补充治疗具有避孕效果，对要求生育的男性并不合适。肌注睾酮的患者中，90%发生无精症，其余精子计数非常少。

　　8.收集方法：保留生育的金方法是冷冻保存射出的精子。对于无法完成射精的患者，可采取各种取精术，其中最常用的是睾丸取精术（testicularspermextraction，TESE）。

　　9.精子冷冻的应用：可根据精子数量选择人工授精、IVF或ICSI。

　　10.后代的健康问题：目前大部分研究未发现癌症生存者的后代与正常人后代遗传病、患病率的差别。但最大的一项研究发现癌症病史的男性其后代出生缺陷的风险略微升高（17%，RR1.17，95%CI1.05-1.31）。虽然统计学有意义，但绝对风险还是很低的（3.7%vs.3.2%）。

　　11.青春期前男性的保留生育问题：这种情况目前还缺少研究。冷冻保存睾丸组织尚不能用于临床。以下是青春期前男孩中收获精原干细胞以产生成熟精子的数项策略：性腺毒治疗后移植回睾丸；体外在精原干细胞中产生精子；将未成熟的组织种植到其他器官；器官培养和三维铸模（Organculturesand3-dimensionalmatrices）。

　　总结

　　生殖问题对于生活质量非常重要，目前也有了成熟的配子收获和冷冻保存技术。因此所有育龄期癌症患者，在开始性腺毒治疗前，都应该得到有关保留生育功能的咨询，并告知性腺毒治疗的后果。