老年乳腺癌患者的治疗选择

　　65岁及以上老年乳腺癌患者几乎占据确诊的全部乳腺癌患者的一半。事实上，据流行病学研究证实，老年乳腺癌患者有更多无痛的生物学特点，如有更多比率有利的luminalA型，但是老年患者对通常有效且耐受性好的内分泌治疗依从性不佳，导致更高的死亡率。这同时也与不积极的治疗相关，特别是辅助治疗。

　　近期发表在JClinOncol上的一篇文章综述了老年乳腺癌患者的内分泌治疗及化疗选择。

　　辅助内分泌治疗

　　HR阳性乳腺癌女性应考虑芳香酶抑制剂（AI）或他莫昔芬辅助内分泌治疗，因为辅助内分泌治疗具有预防和治疗作用。含有1种AI的5年辅助内分泌治疗用于老年女性可能会略微优于5年他莫昔芬治疗。与5年他莫昔芬治疗相比，60-69岁女性（12%v14%，相对风险度为0.80）及70岁以上（14%v17%，相对风险度为0.78）经5年AI治疗后的复发较少。70岁以上且完成5年他莫昔芬治疗的女性，再进行5年来曲唑治疗后的复发率较安慰剂低，与年轻患者相比，毒性和生活质量（QOL）类似。

　　内分泌疗法的风险和收益，应根据功能状态和其他共存病进行衡量。要考虑的毒性反应包括包括血栓栓塞的风险，其中有中风（它莫西芬1％-3％），子宫内膜癌（5年他莫昔芬治疗约1％-2％），骨质缺失和/或骨质疏松症（骨折风险升高几个百分点，二膦酸盐或狄诺塞麦可降低这一风险），活动受限性关节痛和肌痛（每项研究变化均较大；约10％-40％），以及可能AIs心血管事件。老年患者存在内分泌治疗依从性不良风险。为了优化辅助内分泌治疗的使用及依从性，建议进行医学肿瘤学咨询和随访。

　　辅助化疗

　　在有可能增加治愈机会时，应建议符合治疗标准的老年患者使用辅助化疗。虽然毒性稍大，但使用与年轻女性患者类似的新型，密集化疗后，符合治疗的老年女性能够实现无病死亡率和乳腺癌相关死亡率下降。主要问题是如何选择合适的治疗方案，治疗决策取决于乳腺癌的表型，方案潜在的收益和毒副作用，患者的治疗目标。对于如何选择治疗，将乳腺肿瘤分为三个亚型有一定帮助：（1）HR-阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，（2）HR阴性/HER2阴性，和（3）HER2阳性。

　　HR阳性/HER2阴性肿瘤

　　约3/4的老年乳腺癌女性患者表现为HR阳性/HER2阴性肿瘤。大多数患者淋巴结阴性，化疗只对少数患者有益。此外，辅助内分泌治疗改变了此表型的进展速度，大多数复发均在5年之后。为了有助于化疗决策的制定，可使用基因检测法，如复发评分和其他指标，只有评分较高或复发高风险患者才给予治疗。那些广泛淋巴结转移和/或III期肿瘤患者可以考虑化疗。

　　通过提供10年（PREDICT，5年和10年）增加的化疗数据，在线计算如辅助在线（www.adjuvantonline.org）或PREDICT（http：//www.predict.nhs.uk/predict.shtml）有助于治疗决策的制定，但应当指出的是，由于缺少随机数据，精确估计对70岁以上患者的作用有限，特别是使用包含蒽环类和紫杉烷类的强化治疗方案时。除非化疗有可能改善10年存活率至少3％以上（当加入到内分泌疗法时）（此值为阈值，当10年存活率改善3%时，收益明显超过风险），否则不应进行化疗。此外，当考虑化疗的类型时，非蒽环类一代方案（环磷酰胺，氨甲喋呤和氟尿嘧啶）和二线（多西他赛和环磷酰胺）治疗应予以考虑。

　　只有三线（含蒽环类和紫杉类）方案的疗效超出二线方案3％以上时（根据PREDICT或AdjuvantOnline），才建议使用三线方案；蒽环类和紫杉烷类的毒性更强，并具有心脏毒性，骨髓增生异常和急性白血病风险，10年发生率有几个百分点。

　　HR阴性/HER2阴性（三阴性）肿瘤

　　约15％老年患者表现为三阴性肿瘤，这些肿瘤的自然病程在老年和年轻患者类似。病变转移一般发生在确诊5年内，所以大多数预期寿命超过5年的老年女性应考虑治疗。积极的化疗方案疗效较优，但应避免使用三线方案，除非使用三线方案时患者的5年和10年存活期收益至少比二线治疗高几个百分点。

　　HER2阳性的肿瘤

　　HER2阳性肿瘤约占老年癌症的15％。化疗中添加抗HER2治疗可明显提高该组患者的生存期。各HER2阳性肿瘤之间，疾病进展速度的差异，取决于受体状态。HR阳性患者的无复发生存期较长，对病变较小的老年女性而言，单独内分泌治疗可就足够了。病变较小（0.5-1cm），淋巴结阴性，HR阴性/HER2阳性的癌症患者治疗收益大于治疗风险。化疗和曲妥珠单抗收益中允许使用PREDICT模型，对决策的制定有所帮助。

　　对于那些HR阴性患者而言，应考虑使用化疗和曲妥珠单抗，但预期寿命较短患者除外。尽管仅在II期试验中进行了研究，但紫杉醇和曲妥珠单抗联用的毒性反应仍比其他化疗加曲妥珠单抗方案小，较小的HER2阳性肿瘤女性应考虑使用。对病变风险较高的老年女性而言，非蒽环类方案如多西他赛，卡铂，和曲妥珠单抗是有利的，因为与蒽环类-紫杉类-曲妥珠单抗治疗方案相比，其心脏毒性及白血病毒性风险较低（虽然配套试验没有对70岁以上女性进行研究）。老年患者的曲妥珠单抗相关心脏毒性更大，需密切监测。此外，具有主要心血管危险因素，如冠心病，高血压或左室射血分数小于55％的老年患者，应考虑进行心脏方面的咨询并主动使用β受体阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂（可以降低心脏事件发生率70％-90％）。

　　转移性乳腺癌

　　虽然迄今为止，转移性乳腺癌仍是不治之症，但治疗仍能取得较好的生活质量，生存期也有适度改善。应鼓励老年患者参与转移性乳腺癌新药物和新方法治疗研究。

　　与早期乳腺癌一样，肿瘤类型可指导老年转移性乳腺癌患者的治疗。内分泌治疗是HR阳性转移性疾病的一种选择。当肿瘤为HER2阳性时，应当采用抗HER2治疗，或加入到内分泌或化疗中。对于HR阴性的转移性乳腺癌而言（已证明内分泌治疗对其不敏感，或可引起相关症状），化疗则较合适，且可改善生存期。

　　虽然一些研究显示，联合方案的缓解率较高，进展时间更长，但其毒性反应也更大，目前还不清楚联合治疗是否比依次使用这些药物更有效。如果联合治疗方案较优的话，可以使用癌症和老龄化研究组工具（可根据年龄，肿瘤类型，化疗方案，实验室参数以及简单的老年评价要素估计毒性风险）用来帮助权衡治疗选择的风险和收益。一般情况下，建议依次使用单独药物化疗。

　　化疗选择取决于疗效和不良反应的可接受性。紫杉烷每周用药高度有效，且耐受性良好，但神经毒性是一个令人担忧的问题。与多西他赛相比，老年或体弱的转移性乳癌患者使用每周使用紫杉醇治疗的应答率更高（48%v38%）；毒性反应包括：紫杉醇较多出现贫血和神经毒性，多西他赛较多出现浮肿和疲劳。另一项药代动力学试验表明，老年患者应用多西他赛更易出现3级或更严重的毒性反应，建议65岁老年女性起始剂量为26mg/m2，耐受后再递增剂量。

　　长春瑞滨的毒性反应稍好，较少出现脱发和神经病变，从而成为老年患者的另一种首选药物。聚乙二醇化脂质体阿霉素有效，可每月用药一次。卡培他滨因其口服给药以及毒性反应尚佳，也是转移性乳腺癌老年患者的不错治疗选择。起始剂量1000mg/m2，每天两次，治疗14天，21天为一疗程，大多数患者都能够维持治疗。