乳腺癌全程管理策略及晚期乳腺癌的用药策略

　　乳腺癌的全程管理策略

　　早期乳腺癌的治疗

　　理念更新，全身治疗地位凸显——目前，指南共识和多项临床研究均表明，早期乳腺癌药物治疗的地位日益凸显，强调在系统性治疗的框架下，适度应用手术治疗。ACOSOGZ0011研究纳入临床分期为T1-2N0M0患者，行保乳手术(BCT)+前哨淋巴结活检(SLNB)后发现1-2个SLN阳性的患者随机分为两组，一组行腋窝淋巴结清扫(ALND)，一组不再手术，后续行全身治疗和全乳放疗。中位随访时间6.3年后发现两组的淋巴结复发率无显著差别(0.5%vs0.9%，P=0.45)，无病生存(DFS)率和OS也无显著差异。因此，随着临床证据的积累，在早期乳腺癌的治疗中，外科手术干预更加趋向理性化，而全身治疗的地位日益提高。

　　辅助化疗策略——化疗是药物治疗的主要方法，如何优化治疗策略？2011年圣加仑(St.Gallen)国际乳腺癌会议专家共识将乳腺癌分为LuminalA型、LuminaIB型、HER2阳性型、三阴性型(TNBC)和其他特殊类型，因各型乳腺癌具有不同的分子生物学特性，因此，对于早期乳腺癌的辅助化疗，应基于肿瘤的分子分型来优化治疗选择。

　　Luminal型孔腺癌——是所有类型乳腺癌中发病率最高的类型，因其激素受体表达阳性，内治疗是主要治疗方法。对于其化疗方案选择，包括EBCTCG荟萃分析在内的多项研究显示，以表柔比星为代表的蒽环方案是Luminal型乳腺癌患者辅助化疗的核心方案。

　　HER2阳性乳腺癌——是最凶险的乳腺癌之一，约占所有乳腺癌的20%-30%，此型患者预后差、复发和死亡风险高。乳腺癌患者心须尽早进行准确的HER2检测，明确HER2状态，是确定乳腺癌治疗方案的前提。对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗是基础。对于HER2阳性早期乳腺癌，包括

　　HERA、NSABPB-31、NCCTGN9831、BCIRG006在内的4大临床研究长期随访结果均显示：化疗联合抗HER2靶向药物曲妥珠单抗治疗能带来无病生存(DFS）和OS的显著获益，复发和死亡风险最多下降40%和37%，奠定了曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准。

　　三阴性乳腺癌(TNBC)——约占所有乳腺癌的12%-20%。目前，TNBC无明确治疗靶点，化疗是主要治疗方法。FinXX研究亚组分析结果显示，在辅助化疗方案中加用卡培他滨可显著提高TNBC患者的无复发生存(RFS)率。我国学者针对FinXX和USO研究的荟萃分析也表明，标准辅助治疗方案中加用卡培他滨可明显改善TNBC患者的无病生存。目前，我国有多项关于卡培他滨治疗TNBC的临床研究正在开展，结果值得期待。

　　新辅助化疗策略

　　新辅助化疗可降低乳腺癌临床分期，改善患者生存，已成为乳腺癌多学科综合治疗的重要部分。研究表明，新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)率是

　　良好的早期疗效预测指标，因此，新辅助化疗方案的选择应基于病理完全缓解(pCR)率的提高。对于乳腺癌患者新辅助化疗方案，应包括蒽环类和紫杉类药物，标准辅助化疗方案也可用于进行新辅助化疗。ABCSC24研究表明，在表柔比星+多西他赛(ET)方案基础上加用卡培他滨可显著提高浸润性乳腺癌患者的pCR率。

　　此外，与辅助化疗相似，新辅助化疗方案的选择也应基于肿瘤酌分子分型。对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助化疗方案中应包含抗HER2治疗，而对于TNBC患者，多项研究显示新辅助化疗方案中加用铂类可提高TNBC患者的pCR率。

　　晚期乳腺癌的治疗

　　晚期及转移性乳腺癌患者较难治愈，因此，临床实践中应选择合理的治疗策略。关于化疗方案的制订，蒽环类药物在早期乳腺癌中广泛应用累积的心脏毒性使其在晚期乳腺癌一线方案选择中受限制。晚期乳腺癌一线治疗的优选联合化疗方案有紫杉类药物（含紫杉醇和多西他赛）联合卡培他滨或吉西他滨方案。当然，也可以选择单药序贯治疗。

　　晚期乳腺癌全程管理提倡在一线联合治疗有效后，继续维持治疗。维持化疗的理想选择应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等。乳腺癌全程管理理念应该深入贯彻到乳腺癌诊治的每个环节，从诊断到治疗，从早期乳腺癌到晚期乳腺癌。

　　全程管理模式下：浅谈晚期乳腺癌的用药策略

　　近年来随着乳腺癌诊疗技术的发展，乳腺癌患者的5年生存率明显提高，即使是晚期患者，5年生存率也可以达到200-/0以上，特别是激素受体阳性的乳腺癌，因而临床上已经逐渐接受将乳腺癌作为“慢性病”管理的理念，并且基于这一理念，提出了与“慢性病”治疗目标更为一致的“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”。

　　那么在这样的治疗模式下如何制定用药策略？首先能用内分泌治疗，就不用化疗，强调尽量推迟开始使用化疗的时间。化疗可根据’隋况，选择联合化疗或单药序贯化疗，不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持化疗。本文就这一问题进行探讨。

　　一线化疗方案的选择

　　根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2011年发表在《中华医学杂志》上的《复发转移乳腺癌化学治疗基本原则》，对于辅助治疗仅用过内分泌治疗或其他未用过化疗的患者，可以选择CMF方案或蒽环类为主的AC(EC)或FAC(FEC)方案；而对于蒽环类药物失败的转移性乳腺癌，首选卡培他滨联合多西他赛的XT方案，或者吉西他滨联合紫杉醇的CT方案。

　　事实上，蒽环类药物已经普遍用于乳腺癌的辅助治疗，并且由于其特有的累积性心脏毒性，以蒽环类为主的方案在晚期疾病的治疗中机会并不多。

　　目前，对于含紫杉类的联合方案，仅有XT和GT方案有明显生存获益证据。在包括511例接受过蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者的Ⅲ期研究中，XT联合方案相比单独多西他赛不仅有更高的缓解率和更长的疾病进展时间(TTP)，而且显著延长了患者的总生存。XT方案的安全性也很好，主要毒副反应为胃肠道反应及手足综合征。GT方案经研究表明也有生存获益，该方案的主要不良反应为血液学毒性，如血小板减少和贫血。

　　总体上，联合化疗比单药化疗有更高的客观缓解率和更长的TTP，但毒性也相对较大，而单药化疗毒性低，利于长期用药，在适合的患者可以有好的生存获益。卡培他滨与脂质体阿霉素(PLD)、紫杉类一样都是复发或转移性乳腺癌一线治疗的首选单药，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者，可以考虑应用。

　　维持化疗的用药选择

　　在晚期乳腺癌的全程管理治疗模式中，维持治疗占重要地位。经过最佳一线治疗获得缓解的患者应该考虑合理的维持治疗。一线选用单药的，可以

　　继续该药治疗至疾病进展；一线选用联合化疗的，如果因为不良反应不能继续联合化疗，可以考虑原联合方案中其中一种单药迸行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。维持化疗的理想药物，应该是单药治疗有效、相对低毒，并且便于长期使用。

　　GEICAM2001-01研究在A→T方案一线治疗后采用PLD维持治疗，确实延长了患者的TTP。而评估紫杉醇用于AT/ET方案后维持治疗的MANTAI研究则未能证实该药有生存获益。经GT方案一线治疗后疾病没有进展的患者，后续继续用联合化疗来进行维持治疗可延长PFS和Os，但是不良反应也有所增加。因此，建议对联合化疗后肿瘤负荷仍较大且化疗耐受性好的患者，可选择联合化疗来维持；对其他患者，卡培他滨是的一种理想的维持化疗选择。