靶向微环境的肿瘤免疫治疗研究进展

　　肿瘤微环境(tumormicroenvironment，TME)是1979年由Lord提出的一个复杂的综合系统，它包括许多的基质细胞以及在其中传递微环境与肿瘤细胞相互信息的细胞因子。越来越多研究证实，肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变，更是突变细胞对TME的适应过程。近年来，肿瘤免疫治疗尤其是靶向TME的免疫治疗发展迅速，本文主要对靶向TME的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。

　　1、免疫抑制分子

　　TME中存在多种类型的免疫抑制细胞和抑制分子，抑制机体抗肿瘤免疫效应，其中近年来免疫抑制分子的研究热点主要集中在细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA4）和程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1），多种抗体药物在临床试验中取得可喜的效果。

　　2、免疫抑制细胞

　　TME中聚集了大量的抑制性免疫细胞，例如调节性CD4+Foxp3+T细胞（Tregcells）和髓样抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs），可以通过抑制效应T细胞的活性，发挥促肿瘤发生发展的作用。

　　3、免疫细胞及免疫刺激因子

　　越来越多研究证实肿瘤与炎症反应的密切关系，作为参与炎症反应的重要组成部分，TEM中的免疫细胞和细胞因子在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用。

　　肿瘤过继性细胞免疫疗法经过了几代的发展，嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptors-modifiedTcells，CAR-T）成为近年来的研究热点。它主要是利用基因工程技术，将以非MHC限制性的方式识别目标抗原的嵌合受体，通过转染T细胞，使之具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。目前，临床研究证实靶向CD19的CAR-T细胞（CTL019）在ALL中有良好的治疗效果，已获得FDA突破性治疗药物资格，在各种类型淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤均已进入Ⅱ期临床研究。

　　4、树突状细胞（dendriticcells，DC）

　　DC具有启动特异性免疫应答和诱导肿瘤免疫耐受的双重功能，是目前发现的功能最强大的专职APCs，具有直接激活CD4+T和CD8+T细胞的能力。有研究表明DC的成熟和活化障碍不能有效地递呈抗原，基于DC的肿瘤疫苗研究主要是通过体外经各种免疫调节剂的激活，和/或用抗原修饰DC，提高DC的成熟及抗原提呈能力，以打破肿瘤免疫耐受，发挥强大的抗肿瘤作用。

　　2010年FDA批准了首个治疗性DC疫苗Sipuleucel-T（Provenge）用于转移性对非激素依赖性前列腺癌。目前大多数DC用于恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肺癌等临床试验正在进行中，但其安全性和有效性仍待进一步证实和改进，并且仍需寻找预测DC免疫治疗收益的指标和对免疫反应监测方法进行标准化。联合DC疫苗和靶向肿瘤抑制或刺激分子的治疗策略相结合，可能增强免疫反应成为肿瘤免疫治疗的新策略之一。

　　5、肿瘤血管形成相关细胞

　　TME中固有免疫细胞及其释放的血管活性因子（如VEGR、PDGF、MMP9等）可以刺激肿瘤血管生成和增强肿瘤细胞迁移、侵袭和转移[33]。目前阻断或抑制基底膜降解、抑制血管生成因子通路和直接靶向血管内皮细胞成为肿瘤抗血管免疫治疗的新手段，如贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼等阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生成，AGM-1470、内皮抑素等通过诱导肿瘤内皮细胞的凋亡而阻断血管生成。

　　目前贝伐单抗已在多个国家和地区获批用于结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤等多个适应症[34]，2014年FDA批准其联合化疗用于晚期宫颈癌。但由于肿瘤血管生成和正常血管生成存在共同环节，抗肿瘤血管生成药物的某些毒副作用仍需要进一步的观察。其他抗肿瘤血管生成药物，如HMPL-013、阿帕替尼、Ramucirumab、Vatalanib等仍处于各期临床试验阶段。

　　6、肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs）

　　CSCs细胞启动和维持肿瘤生长促进肿瘤的进展、转移、治疗抵抗和复发，具有自我更新、增殖和不完全分化的能力。目前以CSCs为靶的免疫治疗具有一定的理论依据和可行性，认识其在侵袭转移中的作用，并寻找针对肿瘤干细胞的治疗方法，为抗肿瘤转移治疗提供新思路。而且有研究已经证明，正常干细胞在体外接触到TEM会变成CSCs[35]。TEM中的巨噬细胞通过多种细胞因子（如TGF-β1）、生长因子和靶向EFGR/Stat3/Sox-2通路等调节CSCs的活性[36]。分析TEM对诱导CSCs的具体机制，寻找TEM中CSCs治疗新靶点为肿瘤免疫治疗提供了新思路。

　　总结

　　综上所述，肿瘤免疫治疗在经过漫长的研究过程，已经成为肿瘤治疗的一种有效手段。由于TEM对肿瘤发生发展的双重作用，靶向TEM的肿瘤免疫治疗成为新的治疗策略，不论是从免疫促进因素因子，还是从免疫抑制因素及刺激肿瘤血管形成和CSCs分化的各种活性成分，都应引起充分的重视。从TEM的各个方面深入研究，寻找打破肿瘤的免疫耐受和抑制免疫逃逸的新靶点，从而为肿瘤的免疫治疗提供一个更为广阔的前景。