以“细胞生命钟”端粒为靶标可改善化疗

　　端粒是人染色体末端的特殊结构，决定细胞能够继续复制的时程，学界一直以来均在研究其与人体老化和癌症形成之间的联系。日前，Salk研究所的新发现显示，较以往的认识而言，端粒在细胞自行凋亡以抑制肿瘤形成的进程中具有更为核心的作用，这一作用值得继续研究，并有可能改善癌症的治疗。（自Nature）

　　细胞复制的过程被称为有丝分裂，每次分裂后端粒便随之缩短。经过多次细胞分裂后，端粒最终变得极为短小，意味着细胞将停止分裂。这一正常的过程具有一定的抗癌作用。细胞的信号通路如有缺陷，则会略过这一阶段直接进入凋亡程序。

　　这一细胞凋亡的过程称为危象（危机），通常可以阻止基因变异或受损细胞继续复制。但很多类型癌症的细胞能够规避危象，其机制为：保护端粒，阻断凋亡信号，使得细胞可继续增殖。

　　Salk分子细胞生物学实验室教授、研究资深作者JanKarlseder表示，危象时细胞死亡的机制逐渐得以明晰，同时发现端粒在抑制肿瘤形成时发挥的作用较以往的认识而言更为重要，可观察到接近危象状态的细胞的有丝分裂过程更长。

　　一般而言，有丝分裂通常持续30～45分钟，接近危象状态的细胞中，有丝分裂则长达2～20小时甚至更长。这一观察结果让研究者想起了2012年的、一项人为延长有丝分裂进程的研究。一般而言，端粒有一部分蛋白能够确保端粒不被细胞识别为DNA受损，继而防止进入细胞死亡进程。而人为延长有丝分裂时，端粒的这部分蛋白缺失，激活了DNA受损信号，导致细胞进入凋亡程序。

　　而研究人员意外地发现，自然的危象状态中也可观察到完全一致的情况。这项新研究中，研究者对培养皿中的细胞进行实时成像，记录细胞在一个或多个有丝分裂周期中的变化。结果发现，一种称为端粒融合的细胞应激反应可诱导有丝分裂延长并最终进入危象。该状态的细胞中，端粒保护蛋白缺失，凋亡程序激活。

　　Karlseder指出，之前有一个存在了很长时间的假设认为细胞只是简单地开始融合染色体，随后分裂，因此不稳定，最终细胞死亡，但事实表明该假设是错误的。这项研究发现，通路的靶向性很强，只需要一个周期便可进入危象，与缓慢、稳定累积形成的基因不稳定毫无关联。

　　澳大利亚儿科医学研究所基因组完整性研究组组长、参研人员AnthonyCesare表示，该研究发现可谓振奋人心，细胞周期的早期阶段、端粒融合直至细胞周期晚期阶段、有丝分裂的过程出人意料，开启了更多视角，有助于理解端粒如何控制细胞生长以及端粒的生物学行为在化疗中的意义。

　　许多化疗，例如用于乳腺癌的紫杉类药物，治疗癌症的机制在于中断有丝分裂进程，癌细胞随之无法分裂。研究者认为，可采取一些办法强化此类有丝分裂抑制剂的作用，例如，首先去除端粒的保护蛋白，继而细胞便将对药物更为敏感。也可先观察某种肿瘤细胞中的端粒是否已缩短或已无保护，若如此，则可判断该肿瘤对有丝分裂抑制剂敏感。

　　京都大学高级研究Hakubi中心的研究者、该研究第一作者MakotoHayashi表示，该研究发现的通路颠覆了学界一直以来对肿瘤形成过程中早期细胞行为的假设，全面理解这一通路后将很有可能为人民提供诊断早期肿瘤的方法和治疗极早期癌症的机会。