免疫检查点抑制剂不良反应

2017-03-19 来源：全球肿瘤快讯标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：不久的将来，免疫检查点抑制剂会大范围在多种肿瘤治疗中广泛应用，涵盖患者数会暴涨，但对多数临床医生来讲，这类治疗带来的严重免疫相关不良反应irAEs的管理是陌生的。

　　免疫检查点抑制剂（ICB）抗CTLA-4和抗PD-1单抗已获批用于转移性黑色素瘤和晚期/难治性非小细胞肺癌的治疗。除了带来可观的疗效，这类免疫疗法也带来免疫相关不良反应（irAEs）。对于这类新的免疫异常毒性反应，我们还知之甚少。尽管严重irAEs发生率较低（单药使用发生率在10%左右），但若超乎预期且未进行恰当处理，也可能危及患者生命。法国GustaveRoussy癌症中心有较丰富的免疫治疗经验，该中心研究者联合其他专家学者提出了指导免疫检查点抑制剂临床应用的实践指南。（AnnOncol2016;27:559-574）

　　除了已获批的黑色素瘤和非小细胞肺癌适应证，免疫检查点抑制剂在包括小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌、错配修复缺陷结直肠癌、霍奇金淋巴瘤等在内的多种肿瘤中获得可观的客观缓解率，以上肿瘤所获客观缓解率分别为15%、25%、25%、12%~25%、20%、20%、15%、20%、60%、65%~85%。因为这些缓解持续时间长，且可最终影响患者总生存，因此未来会有许多其他适应证获批。不久的将来，免疫检查点抑制剂会大范围在多种肿瘤治疗中广泛应用，涵盖患者数会暴涨，但对多数临床医生来讲，这类治疗带来的严重免疫相关不良反应irAEs的管理是陌生的。

　　第一步：预防

　　1.要了解免疫毒性反应谱

　　已报道的抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治疗研究中，主要强调肠炎和肺炎，因为发生率和严重程度较高，但其实免疫相关毒性反应可累及几乎所有器官。

　　包括胃肠道（肠炎、胃炎、胰腺炎和乳糜泻）、肺（肺炎、胸水和结节病）、皮肤（斑状丘疹、白癜风、银屑病和中毒性表皮坏死松解症即Lyell综合征）、内分泌腺体（甲状腺功能异常、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病）、神经系统（外周神经病变、无菌性脑膜炎、Guillain–Barré综合征、脑病、脊髓炎、肌无力等）、肝（肝炎）、肾（肉芽肿性间质性肾炎和狼疮样肾小球肾炎）、血液系统（溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少）、肌肉关节（关节炎和肌病）、心脏（心包炎和心肌病）、眼睛（葡萄膜炎、结膜炎、睑炎、视网膜炎、脉络膜炎和眶周肌炎）。主要应关注结肠炎或肺炎。

　　2.要明确免疫异常的风险因素

　　ICB治疗前，必需明确能引起irAEs的风险因素。

　　（1）免疫系统疾病个人和家族史：询问患者个人和家族中自身免疫性疾病的病史和家族史以及受影响的组织器官；既往免疫治疗中是否发生过免疫异常毒性，后续治疗中要格外关注，甚至可能无法继续治疗。还要注意有无药物外导致免疫异常的原因，如肿瘤浸润、机会性病原体感染、合并用药以及职业毒物暴露史。

　　（2）肿瘤浸润：ICBs引起的免疫浸润增加肿瘤周围炎症，带来基于肿瘤部位的不同毒性反应。医生应筛选有较高肺淋巴管炎或癌性脑脊髓膜炎风险的患者，治疗有效时可出现有症状的呼吸困难或头痛，诊断为间质性肺炎或脑膜炎。这种治疗有效、病情却出现恶化的现象称作局部免疫重建炎症综合征，如果没有其他病灶同时进展，与肿瘤进展的鉴别诊断常较难。

　　（3）机会性病原体感染：慢性感染通过免疫检查点如PD1的表达诱导T细胞耗竭，ICB治疗可重新活化抗病原体免疫反应，因此出现间质性肺浸润可能是肺孢子虫肺炎、急性腹泻可能是急性结肠炎、肉芽肿可能是结核感染、肝酶升高可能是慢性病毒性肝炎。

　　（4）合并用药和职业暴露史：一些药物与自身免疫疾病有关，如抗心律失常药、降压药、抗菌素、抗惊厥药和精神类药物，ICBs可能会使其加重，故应特别关注合并用药。某些职业暴露也与自身免疫疾病相关，如化学产品或矿物粉尘。上述因素不应影响ICB治疗的启用，但应记录在案。

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1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应2.本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等

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（1）全身性念珠菌病：包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染，如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、特殊监护病人、接受放、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? （2）隐球菌病：包括隐球菌性脑膜炎及其他部位（如肺、皮肤）的隐球菌感染。可用于免疫功能正常患者、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品维持治疗

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