肿瘤免疫治疗新策略

　　本文着重介绍了肿瘤微环境在肿瘤病变的演化过程中起到至关重要的作用，肿瘤的发生与演化反映了肿瘤细胞与免疫系统在细胞和分子层面错综复杂的交互作用，肿瘤微环境影响着恶性肿瘤细胞的生长以及转移能力的形成；那么面对肿瘤这种多因性疾病的复杂性，我们制定一体化的肿瘤免疫学方法能全面考虑到肿瘤演化和复发过程中免疫系统的演变。

　　肿瘤一体化治疗是指针对肿瘤患者或疑似患者进行病理，细胞，分子，免疫等多学科的综合明确的诊断，制定最佳治疗方案，在手术，放疗，化疗，肿瘤免疫，介入，靶向治疗等多个领域联合执行该治疗方案，然后对患者进行饮食，心理等方面的支持，继而进行随访和追踪等预后工作，最终能使患者得到更长期的生存率。它是包括诊断技术体系，治疗方案体系，治疗手段体系和预后支持体系四大系统的综合性治疗。

　　肿瘤免疫治疗新策略

　　理解肿瘤患者的自发免疫反应对有效的设计肿瘤免疫疗法是至关重要的。一体化的肿瘤免疫学方法能全面的考虑到肿瘤演化和复发过程中免疫系统的演变。目前已经表明肿瘤浸润的免疫细胞是受时空调节的。这一发现对高效抗瘤的免疫疗法的发展具有深远启示。

　　在上个世纪，肿瘤免疫学在肿瘤研究领域逐渐打下了坚实的基础并且持续蓬勃发展起来。尤其是最近的三大发现使得研究者对肿瘤免疫的怀疑和迟疑大为减少。第一,至少在老鼠肿瘤模型中已清楚地表明，肿瘤发生通过免疫平衡，免疫编辑和免疫逃避阶段与免疫监视持续相互作用。第二，肿瘤患者体内的免疫反应已经严重影响他们的生存期限。特别是,研究表明瘤内浸润的适应性免疫细胞作为预后价值要优于传统的肿瘤分期标准。先前临床上定义的主要免疫学参数与患者生存期密切相关。如“免疫构造（immunecontexture）”被定义为适应免疫细胞渗入肿瘤明显病变区域的类型、位置、密度和功能定位。免疫构造的临床转化需要建立一个新的评分系统——“免疫评分（immunoscore）”——基于2类不同的淋巴细胞群(CD3+CD45RO+和CD3+CD8+或CD8+CD45RO+细胞)在肿瘤中心(CT)和肿瘤侵袭边缘(IM)的富集程度。第三，利用自发的适应免疫反应的特异性T细胞过继转移和检查点阻断抑制剂的实施等几个免疫疗法的案例取得了很大的成功，在科学界引起了巨大的反响。如FDA批准抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab以及迄今正在研发针对程序性细胞死亡(PD-1)单克隆抗体或其配体。

　　肿瘤病变的演化是在一个非常复杂的微环境中进行的。这些微环境包括成纤维细胞、内皮细胞、血管、淋巴管、免疫细胞，可溶性细胞因子、趋化因子、许多代谢中间产物等因素。肿瘤的发生与演化反映了肿瘤细胞与免疫系统在细胞和分子层面错综复杂的互作。肿瘤微环境影响着恶性肿瘤细胞的生长以及转移能力的形成。多因性疾病如肿瘤具有惊人复杂性给患者阶段化或个性化治疗带来了重大的挑战。整合分析不同数据库可能避开这些挑战并更好理解肿瘤微环境这个复杂系统。数据整合和生物分子网络重建等强有力的方法能提供机会去揭开肿瘤演化和复发的分子机制。新兴的生物信息资源能有效的协助分析，现行开发了工具ClueGO和CluePedia能有效改善生物学大数据。如今有研究机构正在研发复杂疾病演化的动力学。最近通过一体化研究肿瘤进化和复发过程中的免疫系统表明瘤内免疫细胞具有时空调节性。

　　懂得肿瘤患者的天然免疫反应是非常重要的。基于患者免疫反应和肿瘤演化反映了基因和蛋白质调控网络随时间变化并且也依赖于临床结果的原则，研究者探索了人类结肠癌中28种不同侵润免疫细胞的时空动态；为了理解肿瘤进展的过程中恶性肿瘤细胞和免疫系统复杂交互的时空动力学，科学家们研究了大部分的肿瘤侵润细胞以及可能影响免疫反应的产生的遗传多样性；基于天然免疫和适应性免疫细胞亚群构成的免疫组学（immunome），研究者还构建了免疫组学mRNAs数据库。研究表明肿瘤侵润细胞的组成随着肿瘤分期变化而发生改变，特别是对患者的生存期具有重大影响的肿瘤侵润免疫细胞。随着肿瘤的演化，卵泡辅助T细胞(TFH)和天然免疫细胞的密度增加，而大多数其他T细胞的密度下降。在晚期肿瘤患者中，在免疫核心调控网络和患者生存期延长中起关键作用的B细胞的密度增加对肿瘤的发展和演化表现出双重的影响。研究还证明了TFH和B细胞对抗肿瘤复发的积极作用。此外，在3例常规内镜的结肠癌模型中揭秘了有关免疫系统对肿瘤的控制——趋化因子配体13(CXCL13)的基因编码不稳定性与TFH和B细胞浸润肿瘤相关——CXCL13和IL-21才是与患者生存期相关联的TFH-B细胞轴的真正关键因素(如图)。

　　通过调控抗原递呈细胞，提供共刺激信号分子，分泌细胞因子和肿瘤细胞分子信号以及B细胞和T细胞密切的相互关系来实现先天和适应性免疫系统组成的免疫细胞群密度的可变性。科学家们揭露了人类结肠癌的免疫形态以及与肿瘤演化和复发有关微环境主要标志。

　　然而针对肿瘤的一体化研究仍然存在四个挑战：首先，肿瘤中免疫细胞亚种群的存在，动态变化与肿瘤演化的相关性。第二，肿瘤侵润的免疫细胞严重影响了肿瘤复发和患者生存期。第三，与瘤内免疫细胞的密度变化的相关机制。第四,为了在肿瘤的不同分期开辟新的治疗前景，需要掌握肿瘤演化过程中免疫反应的时空动态。因此，整合肿瘤免疫学策略和一体化肿瘤研究成果可能为探索新颖的有效的肿瘤免疫疗法铺平了道路。