肿瘤坏死因子 重要的抗癌武器！

　　肿瘤坏死因子，英文名tumornecrosisfactorTNF，

　　主要由活化的单核巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。

　　1975年E.A.Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF)。

　　八十年代人们发现其在消耗症中起了重要作用，又称恶液质素。TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。虽然TNF-α与TNF-β仅有约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。TNFα的生物学活性占TNF总活性的70%～95%，因此目前常说的TNF多指TNF-α。1984年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，目前仅用于局部治疗。

　　肿瘤治疗中的应用

　　TNF在人、鼠肿瘤细胞株或原代培养的人癌细胞中，以及荷瘤裸鼠中都表现出杀瘤或抑瘤作用和免疫调节活性。应用TNF在治疗肿瘤等方面大多尚处于临床试验阶段，其也可与IL-2联合治疗肿瘤，目前认为全身用药的疗效不及局部用药，后者如病灶内注射，局部浓度高且副作用也较轻。近年来已采用TNF基因治疗开始对黑色素瘤等肿瘤进行临床验证。另外，TNF胸膜内给药，可以使转移性胃癌和乳腺癌病人的胸水中的癌细胞显著减少甚至完全消失。

　　2003年，国内也是世界上第一例突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF）获得批准生产。

　　感染性休克

　　目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。

　　病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，IL-1活性升高，且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进吞噬细胞和内皮细胞产生IL-1和白三烯，导致DIC和内毒素休克。TNF抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素休克的发生。

　　恶液质

　　TNF-α又称恶液素，可诱发机体发生恶液质。

　　TNF与病原的关系

　　TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与IFN-α和IFN-γ协同抗病毒作用。另一方面，TNF诱导HIV-1基因在T细胞中表达。TNF在HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-Κb，NF-κB结合于HIV的长末端重复序列（LTR）的增强子部位，活化HIV基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加，血清中TNF-α水平升高。此外，TNF还表现出抗菌和抗疟疾的功效。