新疗法 攻克癌症的最灿烂希望

　　在传统的手术、放疗、化疗无法将肿瘤一网打尽并且转移问题难灭、毒副作用严峻的形势下，一大波肿瘤新兴疗法蜂拥而至。基因治疗、免疫疗法、靶向治疗等成为肿瘤领域的香馍馍。那么，这些肿瘤新疗法，究竟是肿瘤患者的新希望，还是注定昙花一现？

　　01

　　基因治疗

　　虽然基因治疗仍代表这未来的希望，但是其进入临床治疗的过程却是缓慢的。基因治疗是指将治疗基因导入靶细胞，治疗基因在细胞内表达为特定蛋白质，从而治疗因基因异常或缺陷而导致的疾病。基因治疗过程分为三部分：治疗基因的选择，治疗基因导入宿主细胞和治疗基因的表达。其中最关键的就是第二步——基因传递。因为胞内障碍和胞外障碍都会阻碍基因的传递，转录和表达，所以基因治疗需要一种合适的传递系统。

　　基因载体是将治疗用的外源基因导入到靶向细胞的运输工具，这一过程是基因治疗的最关键步骤。基因载体可分为两大类：病毒基因载体与非病毒基因载体。病毒本身具有侵染细胞的能力，将目的基因整合到病毒中，再被病毒携带进入细胞便完成了转染过程。最简单基因载体是用原核生物将质粒DNA带入宿主细胞。

　　病毒基因载体优点是转染效率高，生物相容性好，现阶段临床治疗多选用病毒载体。非病毒基因载体主要分为两类，聚合物基因载体和脂质体基因载体。聚合物基因载体利用阳离子聚合物表面所带正电荷与DNA络合后被细胞摄入，进而将治疗基因释放到细胞质中完成转染过程。聚合物基因载体可以通过分子设计，调控其分子量和分子结构，以实现不同的性能需求。脂质体是囊状结构，DNA可以进入其内部亲水核心，当细胞吞噬囊泡时即实现DNA进入细胞的过程。与病毒载体相比，非病毒载体虽然转染效率较低，但其优点也较为显着：安全，不会产生排异反应，也不会通过生殖遗传给下一代。

　　非病毒基因载体主要分为两类，脂质体基因载体和聚合物基因载体：脂质体的结构类似于细胞膜，外部是磷脂双份子层，内部为水相的脂质微囊。治疗基因可被包裹在水相中，当脂质体被细胞吞噬后，随着脂质体磷脂分子层被破坏，治疗基因被释放到细胞内，完成转染过程。脂质体基因载体有许多优势，例如其靶向性，安全性，可包载多种基因及药物，这使脂质体在基因治疗方面获得人们极大关注。

　　经过十多年的发展，基因治疗的研究已经取得了不少进展。但是，如今都还处于初期临床试验阶段，还不能保证稳定的疗效和安全性。尽管存在着许多障碍，但基因治疗的发展趋势仍是令人鼓舞的。或许正如基因治疗的奠基者所欲言的那样，基因治疗这一新技术将会推动21世纪的医学革命。

　　02

　　免疫疗法

　　近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰和基因改造技术的不断提高，肿瘤免疫治疗领域得到了空前发展。从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体和过继细胞免疫治疗，一项项创新免疫治疗技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让那些屡战屡败的临床医生和科学家们重拾了信心。尤其是近5年，随着免疫检查点单抗药物与CAR-T细胞免疫治疗的崛起，免疫治疗的概念越来越深入人心，疗效也逐渐获得认可，甚至被医学界认为，是肿瘤治疗领域最具前景及最有可能治愈癌症的方向。

　　肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。免疫疗法可以从癌症病人体内分离出T细胞，在体外利用基因工程进行改造，改造后的T细胞能特异性识别癌细胞并激活T细胞，再经扩增之后输回病人体内。这些改造后的T细胞(CAR-T)能迅速定位肿瘤细胞并做出反应，最终杀死肿瘤细胞。细胞免疫治疗，包括树突状细胞（DC）治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，在未来的几年中多种方法联合治疗有希望取得良好的临床治疗效果。

　　在抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号调节T细胞反应，这些抑制信号即为免疫检查点。“聪明”的肿瘤细胞往往可以通过免疫检查点抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的抑制剂如CTLA-4抑制剂以及PD-1抑制剂得到了人们的广泛关注，且目前已彰显疗效。

　　过继细胞免疫治疗，是指通过回输体外培养扩增的有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应的肿瘤治疗方法。其中，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)治疗技术发展迅速，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗提供了新的有效解决方案。第一代CAR-T细胞是将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合形成嵌合受体。由于T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用，其中第二信号为协同刺激信号，通过CD28+/B7等重要的共刺激分子，促进IL-2合成，并使T细胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性，维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等。近年来CAR-T细胞技术在白血病、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的效应。

　　03

　　靶向治疗

　　靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶向治疗不同于传统放疗、化疗的“狂轰滥炸”，以“先定位再绞杀”的治疗方式，让癌症治疗更加个体化、精准化，避免了传统疗法的“误伤”，日益受到医生和患者的青睐。

　　根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。

　　尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。同时，异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限。这使得人们重新思考新的肿瘤药物治疗策略，就是要从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这就是全新的anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的治疗策略，简称“A+策略”。

　　随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”已经成为近年来肿瘤研究的热点。但是总体来讲，靶向治疗在国内实际应用中还不够成熟，能起到的作用还是有限，更多的理论上的研究很难得到准确的实现，所以，在这一方面的研究上，还有很大的提升空间。

　　希望随着科学与医疗技术的发展，能够早日为肿瘤患者提供真正行之有物的治疗方案，让更多人摆脱肿瘤的魔爪。这一天，相信不会太远，说不定就在明天，或者下一个月。