治愈癌症有新招!用CAR-T细胞清除癌细胞

　　现在的抗癌药物日益先进，有时甚至可将肿瘤完全从体内清除——可惜效果只是暂时的。一种极端的新疗法利用HIV病毒对白血球进行改造，让其攻击癌细胞。大制药公司认为这是治愈癌症的新途径，不惜投入巨资。多家公司展开了竞争，然而他们所面对的最大障碍或许并非科学，而是成本。

　　对于85%的患有急性淋巴母细胞性白血病的孩子而言，化疗是一种选择，但对于艾米利·怀特赫德却行不通。5岁被诊断患上这种可怕癌症，她接受第一次化疗就导致严重感染，差点失去双腿。然后，癌症复发；接受治疗后她的病情缓解，等待接受骨髓移植。在等待期间，她的癌细胞又猛增。这一次医生们已经束手无策，只剩下一种疯狂的实验疗法。而这种方法还从未在孩子身上尝试过：血液被抽离6岁的艾米丽的身体，经过一台机器滤除白细胞，再输回身体。然后，宾夕法尼亚大学的科学家用改造后的HIV病毒对这些白细胞进行基因改造，让它们去主动攻击癌细胞，然后将改造后的白细胞输回艾米丽的身体。

　　然而，这些细胞除了攻击癌细胞也会攻击她的身体。在几天内，艾米丽因为高烧再次入院。高温甚至让她产生幻觉。她问父亲，“我的房间里为什么会有个池塘？”她被送进重症监护中心，被连接上呼吸器。一名医生告诉她的家人，她只有1%活下来的几率。然后奇迹发生：医生们给艾米丽注射了一种治疗类风湿关节炎的药物，阻止了免疫系统过度反应———却没有妨碍癌细胞被消灭。艾米丽在7周岁的生日那天苏醒，缓慢康复。一周后，她的骨髓再次接受检查。艾米丽的父亲电线工人汤姆·怀特赫德接到医生史蒂芬·格鲁普打来的电话：“成功了。她的体内已经没有癌细胞。”

　　两年后，癌症仍然没有复发，艾米丽可以像健康孩子一样上钢琴课，和宠物犬玩闹，她还很喜欢上学，在生病的时候上学也曾是一种奢侈的特权。“我当了20年的肿瘤科医生，”格鲁普说，“我还从未见过这样的情况。”艾米丽成为一种激进的新癌症疗法的代言人。在诺华制药（全球第三大制药企业）99亿美元的总研发预算中，这种疗法是重中之重。

　　艾米利·怀特赫德因为这种激进癌症疗法而得救

　　里程碑意义

　　“我告诉研发小组，资源不是问题，速度才是问题。”诺华的首席执行官，54岁的约瑟夫·西梅内斯说，“我想要知道，要怎样才能进入第三阶段临床试验，推向市场。我们面对的是濒死的病人。不得不把病人拒之门外的痛苦让我们竭尽所能加快速度，不允许资源的不足成为障碍。”

　　成功的临床实验将具有里程碑式的意义，标志着人类在与恐龙时代就折磨着地球生物的疾病的对抗中取得重大胜利。由于DNA测序设备日益强大的功能，最近的药物在对抗肺癌、黑素瘤等其他肿瘤方面也取得惊人效果，有时甚至可将肿瘤完全从体内清除——可惜效果只是暂时的。就在去年，美国食品药品管理局批准了9种针对癌症的新药。这是一宗巨大的生意。根据IMS市场研究公司提供的数据，去年，全美在抗癌药上的花费总计910亿美元，是2003年的3倍。但宾夕法尼亚大学的研究成果有着更了不起的意义：真正的治愈癌症的疗法。在30名和艾米丽患相同疾病的患者中（25个儿童和5个成人），27人已经完全检测不到癌细胞。

　　“这是惊人的突破。”Icarus市场研究公司的药品开发顾问萨利·切奇说。在国家癌症研究所进行类似研究的克里斯托·麦考尔说：“这绝对是一场革命。它将开启对抗各种疾病的细胞基础基因疗法，它说明这种方法在经济上是可行的。”

　　当然前方依然有巨大的障碍：诺华必须在世界各地针对成人和儿童病患进行临床试验，建造实验室生产个性化的药物，研究如何减少副作用，比如差点杀死艾米丽的免疫系统疯狂反应。但诺华预计，所有这一切都可以在2016年前完成，然后提交FDA审批。

　　这些进展解释了西梅内斯为什么要让他的公司一心关注一个目标：治愈癌症。在诺华580亿美元的年销售额中，抗癌药已经占112亿美元，但他说他还准备“加倍下注”，押在抗癌药上。今年4月，他达成一项交易，用诺华并不赚钱的疫苗和消费品部门再添上90亿美元换取葛兰素史克的抗癌药。目前，葛兰素史克的抗癌药年销售额只有16亿美元，但西梅内斯说他可以将其中的3种药改造成10亿美元的畅销品。同一天，他将自己的兽医业务打包卖给了礼来公司。他将这一系的动作称为“精密并购”——用以物易物的方式，换取自己需要的部门，而不是像辉瑞一样用1000亿美元收购竞争对手英国阿斯利康公司。据杰富瑞投资银行预测，西梅内斯的一系列动作将使诺华在2016年的销售额下降5%，但可让公司每股收益提高10%.

　　当然西梅内斯并非没有竞争对手，其中包括有史以来资本最雄厚的新技术公司：西雅图的JunoTherapeutics（朱诺治疗），其投资者包括亚马逊网站CEO杰夫·贝佐斯。当前景如此诱人，且触手可及的时候，这也是意料之中的。“任何人接触过这一技术，看到它的能耐，都会相信他们正在创造历史，”西梅内斯说，“我看着它就会想到它能够带来的突破，这可能意味着未来二三十年癌症治疗的大变革。”

　　格列卫的教训

　　理论上，西梅内斯不像是会支持激进技术革新的人。他原来是做市场的，2007年加入诺华之前，他管理过高乐氏（日化清洁产品公司）、彼得潘花生酱等品牌，然后成为亨氏食品的北美负责人。担任阿斯利康（AstraZeneca）公司董事会成员时他开始对销售救命产品产生兴趣。进入诺华之后，他最初负责价值40亿美元的消费品部门，很快被提升到药品市场部，然后出乎所有人的意料当上了首席执行官。

　　西梅内斯的前任丹尼尔·魏思乐认为他是可以带领诺华经历艰难时期的人选。西梅内斯上任后，生产问题一度导致消费产品和动物健康产品工厂暂时停产。通过依靠诺华的非专利药部门（世界第二大）和眼保健部爱尔康（Alcon），西梅内斯保持了销售（580亿美元）和盈利的稳定（90亿美元）。诺华还拥有竞争对手瑞士罗氏制药（Roche）33%的股份，这也让它获益匪浅。罗氏的抗癌药销售额达310亿美元。他改正了工厂的问题，诺华的股票连续5年明显优于标普500指数，总回报率达到176%.

　　但西梅内斯的工作不仅是创造数字，更要保护优秀的传统。魏思乐最骄傲的时刻是不顾营销人员的劝阻，接受了俄勒冈州肿瘤科医生布莱恩·德鲁克的建议，研发抗癌药格列卫（Gleevec，又称甲磺酸伊马替尼）。魏思乐甚至专门写了本书。格列卫大获成功，对付慢性粒性白血病有奇效。这是一种需要连续多年服用的药物，极有价值，诺华甚至将它的价格从2001年的2.4万美元/年增加9万美元/年。即使最吝啬的保险公司也会给这款药物买单，虽然一部分病人可以免费获得药物。

　　营销人员估计格列卫的销售额约4亿美元，但实际上它的年销售额达到46亿美元，绝对是诺华最畅销的产品。这个故事告诉我们：担忧市场而非药物的疗效是错误的。“我将商业部的人排除在药物研发早期的关键决策之外，”西梅内斯说，“其他公司或许会让搞营销的人分析机会或市场规模，我们已经说过，我们不会这样干。”

　　格列卫彻底改变了公司的巴塞尔总部。原来乏味的工厂式建筑群被改造成大学校园风格，有着路边咖啡馆，长椅和前卫设计师弗兰克·盖瑞设计的一幢玻璃大楼。魏思乐将研发总部迁到马萨诸塞州剑桥，距离麻省理工学院只有一个街区的一幢改建后的糖果工厂里。

　　然而，对诺华而言，不幸的是格列卫的专利到2015年7月就会过期。而近期，诺华的研发陷入停滞。在西梅内斯接掌公司前的10年里，公司推出了16种新药，比其他任何药企都多，但在之后的4年里，它平均每年只推出一款新药，只有强生公司的一半。更糟糕的是，在西梅内斯看来，诺华错失了一种用免疫系统为武器攻击肿瘤的新药，让百时美施贵宝抢了先。“我们已经落后。”西梅内斯说，他担心他的科学家们过于顽固地遵循了格列卫留下的另一个教训———必须彻底了解药物背后的生物化学机制。他说，有时候，你得告诉自己：“这东西有效，我们最好赶快投入研究。”

　　改变一切的病例

　　对于诺华，改变一切的是一位叫道格拉斯·奥尔森的64岁病人。14年前他被诊断患上慢性淋巴细胞性白血病。化疗已经不再起效，如果不接受危险的骨髓移植手术，医生估计他只能活两年。然后他接受了后来被诺华购买的细胞疗法，高烧华氏103度（39.4℃），因肾衰竭住院。最终，他的肾挺过来了，癌细胞却被消灭。5磅重的癌细胞从他的血液和骨髓中消失。“我的思想彻底改观。突然之间，身体里再也没有潜伏的杀手。”他买了一条船，4年后，依然远离癌细胞。

　　奥尔森的治疗结果发表在2011年8月号的《新英格兰医学杂志》上。与此同时，其他两位病人的数据被发表在《科学转化医学》杂志上。“电话开始响个不停，有想要创建新公司的，有各种各样的风险投资人，”研究出这种新疗法的宾夕法尼亚大学研究者卡尔·琼恩说，就在3年前他还在为筹集研究经费发愁，“然后有三家大制药公司找上门来。这一切简直让人应接不暇。”

　　全部三家公司——其中两家由于保密协议没有公布名字——开出相同的业内标准条件：预先支付2000万美元、按销售额抽取版税、向宾夕法尼亚大学支付里程金。相比自己创建生物技术公司，琼恩所得只有九牛一毛，但他毫不在乎。自己开公司的速度太慢，太多的病人要求接受他的治疗，他根本就忙不过来。

　　诺华使出浑身解数展开追求。研发部头目马克·费希曼和宾夕法尼亚大学医学院主任J·拉里·詹姆森是故交，私交确实起到了作用。琼恩也认识诺华的转化医学（衔接基础研究和临床治疗）部负责人芭芭拉·韦伯；而诺华的科学家塞斯·爱腾伯格曾和琼恩一起学习，并和他有着同样的使命感——爱腾伯格因为哥哥死于白血病而决定从事癌症研究。琼恩像费希曼一样喜欢谈论治愈癌症的伟大目标，但真正说服他的是格列卫的故事。诺华已经对血癌有着深刻研究，显然是识货的，对他而言这就够了。

　　但是，将琼恩的抗癌细胞商业化是没有先例可循的挑战。科学家们称之为嵌合抗原受体T细胞，简称CART.T细胞是免疫系统最狠毒的猎手。它们用自己的受体感知周围，寻找表面带有特殊蛋白的细胞，并无情摧毁，以此对付感染细胞和入侵病毒。科学家通过CART添加一个人造受体——用老鼠抗体和受体片段组合而成的嵌合抗原受体。然后，利用病毒——通常是改造后的HIV病毒——将人造受体的基因密码插入T细胞的DNA.这样一来，一旦受体看到癌细胞，不但会将其杀死，还会开始自我分裂，在人体内创造一只杀灭癌症的军队。

　　缺点：“迄今为止，只能对付血液癌细胞，而且技术要求很高，属于个人定制类疗法，需要大笔的投资。”美国临床肿瘤学会会长克利福德·哈迪斯说，即使如此他对CART依然寄予厚望。目前的CART不仅会杀死癌细胞，还会杀死B细胞（病变的白细胞）。病人可能需要终身注射B细胞生产的蛋白丙种球蛋白；如果这一疗法得以普及，可能出现丙种球蛋白短缺。

　　挑战与竞争

　　首先的挑战在于，这是一种每位患者都要区别对待的个性化疗法。患者的血液需要在医院经机器过滤，白血球将被送到诺华，经过改造后再送回。如此复杂的程序要怎么办？幸运的是，生物技术公司Dendreon研制的前列腺癌疫苗Provenge解决了这个问题。对于诺华而言，更幸运的是，Provenge并不是很有效，市场不怎么好，Dendreon打算卖掉一家工厂，正寻找买家。诺华以4300万美元接手工厂，保留了300名员工。事实上，诺华的疗法相比Provenge更简单：T细胞可以冷冻后运输，Provenge不能。宾夕法尼亚大学负责细胞种植的布鲁斯·列文说，这家刚收购的工厂简直是梦想成真。“效果摆在眼前，科学理论已经完备，”他说，“只剩下工程问题。”

　　参与其中只是简单的一部分。CART能否适用于各种各样的癌症？格列卫之类的靶向治疗药物对于血液癌症更有效，而对于肺癌、乳腺癌等固体恶性肿瘤（这类肿瘤会建造一道组织墙壁保护自我）则不是太有效。这同样适用于CART.即使同是白血病，艾米丽所患的急性白血病和道格·奥尔森所患的慢性白血病，它们的完全缓解率也不一样，前者为90%，后者只有50%.

　　“现在还无法知道这是否就是我们一直梦寐以求的灵药，或者是我们正确的研究方向。”乔治敦大学伦巴狄癌症中心主任路易斯·M·维纳说。虽然这些细胞很“神奇”，美国肿瘤研究学会前会长，诺华董事会成员查尔斯·索耶说，“我们不知道的是它的治疗范围到底是多大？”宾夕法尼亚大学和诺华很快将开始针对间皮瘤和肺癌的研究，这个问题将逐步得以解答。

　　然后，还有竞争的问题。诺华的合作伙伴琼恩并非唯一想到用CART来攻击癌症的人，他只是最先发表证据证明这一方法可行。但是，其他人也看准了这一方向，他们大多将赌注押在一家生物技术公司：西雅图的朱诺治疗。

　　朱诺是拉里·科瑞的创造。他是西雅图弗雷德·哈奇森癌症研究中心（简称哈奇）主任。哈奇的专长是研究免疫系统预防癌症的方法。美国国家癌症研究所前所长理查德·克劳斯纳帮助朱诺找到投资人：包括ARCHPartner等多家著名风险投资公司和亚马逊网站CEO贝佐斯，贝佐斯一人就拿出了1.75亿美元。

　　朱诺被寄予厚望的原因：CART领域的6位顶尖专家携手创造下一代抗癌细胞。ARCHPartner风投公司的罗伯特·尼尔森说，“我们想要打造一家市值500亿的治愈癌症的公司。诺华收购了Dendreon的一家工厂，朱诺则雇佣了建造工厂的人：前Dendreon首席运营官汉斯·毕肖普。”我还从未见过像这样的早期临床数据，“他说，”我干这行很久了，很早就从事临床研发，现在我们看到的结果和从前相比简直如同白昼和黑夜。“

　　2月，纽约癌症治疗中心的创始人之一，迈克尔·萨德兰发表了治疗急性白血病的治疗数据，堪比诺华：他的21位成人患者在接受CART治疗后有18人完全缓解。朱诺的CART在西雅图同样创造着奇迹。比如20岁的米尔顿·怀特三世在8岁时患上急性淋巴母细胞性白血病，接受治疗后，癌症两次复发，间隔6年。他原本英俊健壮，但化疗导致的心脏问题让他与足球奖学金失之交臂。第二次复发后，他接受了CART治疗，高烧过后，体内的癌细胞消失。

　　朱诺研发的下一代CART疗法似乎可以缓解高烧症状。迄今为止，只需感冒药泰诺就可将高烧平息下来。朱诺甚至提供另一种选择：一种用自然而非人造受体来检测癌症的T细胞。混搭过后可以创造效果更好的CART.

　　已经有一场伦理之战在酝酿中。朱诺和其他CART研究者说，站在道德的角度，他们必须向患者提供骨髓移植治疗选择，这一疗法虽然经常致命，但也证明确实有效；迄今为止，参加诺华和朱诺研究的患者大多并没有进行骨髓移植。宾夕法尼亚大学的研究者说，他们的很多病人不符合移植标准，而对于一些病人，CART的效果能够持续多年。

　　其他竞争者还包括安德森癌症中心的CART计划、凯德药业与美国国家癌症研究所免疫专家史蒂文·罗森伯格合作的项目，还有生物技术巨头塞尔基因与蓝鸟生物科技的合作项目。

　　“毫无疑问，塞尔基因这样的公司最终一定会成功的，”西梅内斯说，“希望他们成功。对于病人这是好事。我们希望击败竞争对手，但同时竞争也激励我们更好地服务病人。”

　　经济障碍

　　虽然这一疗法可能具有里程碑的意义，西梅内斯说，研发抗癌新药面对的最大障碍却非科学，而是经济。“按照现在的价格，你不能将各种有效疗法堆叠起来，期望病人付钱，”他说，“整个癌症治疗的价格体系需要改革，按照现在的水平，根本无法维持下去。”

　　正是因为这个原因，他决定巩固癌症研究部门，以对抗激烈的竞争，同时将赌注押在最疯狂的技术上。他预言，在未来十年，由于人口老龄化问题加剧，很多国家的医疗开支将不得不翻倍，开支的增加将迫使政府试图削减成本，导致医院、医生和药企之间的竞争更加激烈。“那将是一个残酷的世界。在新的环境下，很多公司将破产倒闭，与此同时医疗开支却几乎翻倍，”西梅内斯说，他有一支队伍专门探索抗癌药的新定价方式，多种药物可统一价格销售，或是让医疗系统、保险公司根据治愈患者的多少来定价。

　　当研究者们谈到CART，通常参照骨髓移植一个疗程的价格———35万美元。为什么不呢？还有针对更罕见疾病的生物技术新药，一年的药费就要40万美元。但西梅内斯说，这样的价格实在太高，即使是突破性的新疗法，也需要降低价格。

　　年初，诺华以未公开的价格收购了CoStim，从而打入免疫刺激抗癌药物领域，准备结合靶向药物和CART治疗。与葛兰素的交易也有着类似的动机———摆脱不盈利的部门，使得他在与未来的大药品采购方（政府与保险公司）的谈判中掌握更多的砝码。

　　诺华最终能否实现目标？10年前，在新药研发方面，它还处于行业领先地位，而现在，根据市场研究公司Sector&SovereignResearch按制药公司研发回报率得出的排名，在22大药企中，诺华仅仅名列18.但情况正在改变，除了CART抗癌药之外，诺华还有两款心脏病药也有望成为畅销产品。格列卫的故事告诉我们：只需要一款好药就能够改变一家公司的命运。

　　因为CART而获救的道格·奥尔森充满希望。“在我自己看来，我已经痊愈了，”他说，“我甚至不去考虑复发的问题。完全不考虑。这种感觉就好像是突然又能够呼吸了。”