2014美国癌症年会：聚焦肿瘤免疫治疗

　　肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特意性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强，作用期长和副作用小等优点，一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。然而，直到最近几年，这个梦想才开始被实现，科学杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。于此相呼应，2014美国癌症年会的主题是：利用肿瘤基础研究的突破来治愈癌症。这是美国癌症年会首次提出治愈肿瘤的口号，这个口号正是基于肿瘤免疫治疗最近在临床上的非凡表现而被提出的。

　　今年的美国癌症年会几乎覆盖肿瘤免疫学和免疫治疗的方方面面，本文仅对其中的关键内容进行简述。肿瘤细胞是一种不正常的细胞，主要表现基因突变和致癌基因的过表达。肿瘤基因组学的最新成果显示不同的肿瘤类别具有不同的基因突变丰度。比如，黑色素瘤具有较高的基因突变丰度，平均每个肿瘤有约200个有效突变。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态。而肿瘤的最终形成说明实际情况比理论来得复杂。Schreiber博士提出的“肿瘤免疫编辑”理论生动地阐述了突变的细胞和体内的免疫系统之间一系列动态的复杂的相互作用。这一动态的过程可分为三个阶段：清除，平衡和逃逸。我们所见到的肿瘤就是免疫逃逸的结果。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。

　　肿瘤免疫治疗方案可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括免疫检验点阻断和非特异地激活免疫细胞；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种各样的肿瘤疫苗和过继免疫细胞疗法。这两大类均有临床批准的药物，也都有很好的临床疗效。下面就简单地介绍一下免疫治疗的一些主要方法。

　　免疫检查点的阻断剂

　　免疫检查点是一类免疫抑制性的分子。它们的生理学功能是调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检验点的特性来逃避免疫细胞的攻击。Allison博士提出了通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）来增强免疫T细胞抗肿瘤的活性。后来的临床实验表明这个设想是成功的。第一个抗体靶向免疫检查点的治疗药物Ipilimumab在2011年被美国FDA批准。在转移性黑色素瘤的三期临床结果显示Ipilimumab可以延长近4个月的整体存活期。这个数据表面上是没什么令人振奋的，但是在多个临床实验中，人们观察到13-50%的病人可以存活超过5年，有些病人几乎被认为是治愈了。这在转移性黑色素瘤的治疗上是具有里程碑式的突破。

　　另一个受到大家持续关注的免疫检查点抑制剂是程序性死亡蛋白-1（programmeddeathprotein-1，PD-1）及其配体的抗体。目前的一期临床效果很鼓舞人心。由于CTLA-4和PD-1作用于免疫细胞激活的不同阶段，所以这两个药物可被用在不同的人群，甚至可以联用。另外，PD-1的抗体似乎具有更好的安全性，所以抑制PD-1／PD-L1信号通路有可能具有更广阔的应用前景。虽然抑制免疫检查点会导致免疫相关的副作用，如头晕，发烧，拉肚子，肠炎和肺炎，早期甚至有致死的病例，但这些副作用总体上是可控。根据免疫检查点的作用机制，还是比较容易找到合适的治疗方案来有针对性地减低各类副作用。

　　过继免疫细胞疗法

　　早期的过继免疫细胞疗法主要是把经过分离和体外激活的T细胞重新输入病人体内来达到治疗肿瘤的效果。Rosenberg博士在这方面做出了开创性的工作，并在恶性黑色素瘤病人上取得了很好的效果。在他们进行的一些临床实验中，20-50%病人的肿瘤被认为“完全清除”。这是很了不起的成就。这种方法也在其他上皮细胞肿瘤中进行过实验，但效果不佳。另外一种把靶标治疗融入到过继免疫细胞疗法的改进方法最近取得了一些令人属目的效果。June博士及其同行将一个带有特定靶标基因的病毒导入T细胞内，让T细胞表面出现病毒制造的肿瘤抗原特异性蛋白，如CD19受体。这种CAR修饰T细胞（ChimericAntigenReceptormodifiedTcells）能锁定B细胞淋巴瘤。一种典型的CAR修饰T细胞包含三部分：胞外肿瘤抗原特意结合蛋白，跨膜区和胞内信号通路激活区。临床实验证明了这个巧妙的设计可以完全清除某些病入膏肓的B细胞淋巴瘤病人中的癌变细胞。过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性，但这类疗法也面临着一系列挑战，诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少，输入体内的T细胞存活期短，活化的T细胞也很难进入肿瘤组织，和免疫抑制性的肿瘤微环境等；[编者按]WES肿瘤自体免疫细胞治疗技术是通过对患者进行全面的肿瘤测序和分析，找到该患者的特异性T细胞表位，选择个性化肿瘤抗原肽库，体外扩增大量的特异性性细胞毒性T细胞，回输体内后高效、靶向的杀灭肿瘤细胞，属于系统性的靶向治疗；与MASCT自体免疫细胞治疗技术相比较，均为多靶点抗原肽负载，不同在于，WES是在癌基因检测结果的指导下，抗原肽库的选择更精确。

　　肿瘤疫苗

　　疫苗是一种具有悠久历史的治疗手段，并在预防传染性疾病方面取得过骄人的成绩。治疗性的肿瘤疫苗就是利用了传统疫苗的原理来激活人体的免疫细胞，从而特异地去攻击带有特定抗原的癌细胞。科学家已经发展出了很多种肿瘤疫苗，包括树突细胞疫苗，灭活肿瘤细胞疫苗，DNA疫苗及各类佐剂，也进行了大量的基础和临床实验。但是，总体来说，治疗性肿瘤疫苗的效果不佳，而且很难重复。最近的一些研究表明，一些化疗，放疗和靶向性治疗可以诱导抗肿瘤的免疫反应。这类方法经过优化之后，有可能被发展成“原位疫苗”，从而激活免疫系统来抑制肿瘤的生长。

　　肿瘤相关巨噬细胞

　　肿瘤相关巨噬细胞往往是实体瘤中丰度最高的一类免疫细胞。巨噬细胞原是免疫系统中的一种重要的防御细胞，但是肿瘤源性因子及其独特的肿瘤微环境把巨噬细胞塑造成肿瘤的“帮凶”。肿瘤相关巨噬细胞被认为有多种表型，其中M1肿瘤相关巨噬细胞保留了巨噬细胞的生理功能，具有抗肿瘤作用。相反，M2肿瘤相关巨噬细胞不仅可以促进肿瘤血管形成和肿瘤迁移，而且还抑制了体内抗肿瘤的免疫反应。所以，调控肿瘤相关巨噬细胞的功能表型是一个备受关注的肿瘤免疫学研究领域。研究人员已经探索了多种手段来使肿瘤相关巨噬细胞从M2向M1转化，从而抑制肿瘤的生长。譬如，减少肿瘤微环境的缺氧状态和靶向CSF－1受体都可以改变肿瘤相关巨噬细胞的型态和功能，从而达到抗肿瘤的效果。

　　联合治疗

　　虽然目前的单药治疗在某些肿瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然较低。要治愈肿瘤还是一个艰难的任务。首先，肿瘤是高度异质性的，这种多样性不仅存在不同肿瘤和不同病人之间，也存在同一个肿瘤内。其次，肿瘤已经进化出了多种多样的机制来逃避免疫系统的监视。所以，单一疗法很难同时克服肿瘤的异质性和各类免疫抑制机制。所以同时靶向肿瘤免疫逃避的关键机制将是治疗肿瘤的一个主要选择。比如，同时阻断CTLA4和PD－1可以获得更好的疗效。很多各种各样的联合治疗方案也正在被广泛验证。

　　结束语

　　最近几年，肿瘤免疫疗法取得了令人属目的临床效果，是目前最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。所以，科研工作者正以空前高涨的热情投入到肿瘤免疫的研究和转化工作。相信肿瘤免疫治疗会不断地创造奇迹，为肿瘤病人带来福音。