局部晚期乳腺癌的管理之靶向治疗（下）

　　近期NatureReviews上发表了一篇文章，对局部晚期乳腺癌管理的现状和未来趋势做了深入分析。医脉通整理了其中局部晚期乳腺癌患者管理的靶向治疗部分。在上篇文章中重点介绍了曲妥株单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗的使用。在这篇文章介绍贝伐单抗及其与其他药物的联用，希望对肿瘤科医生有所帮助。

　　贝伐单抗

　　贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF可阻断血管生成。到目前为止，四个研究贝伐单抗新辅助治疗效果的主要临床试验得到了相互矛盾的结果。NSABP.B40试验将1206例患者随机分为化疗加或不加贝伐单抗组，结果显示加贝伐单抗组可显著（虽然没有临床意义）提高患者的病理学完全缓解率（34.5%vs28.2%，P=0.02）。这种作用在激素受体阳性的队列研究中表现得更明显。

　　在GeparQuinto和ARTemis试验中，研究显示化疗与贝伐单抗联合比单用化疗，患者病理学完全缓解率（pCR）有显著地提高，其结果在激素受体阴性（三阴性乳腺癌）或弱阳性亚型(Allre评分为为3-5分）的患者中表现更为明显。GeparQuinto研究共入组1925例乳腺癌患者，其中有223人为局部晚期（LABC）乳腺癌和浸润性乳腺癌（IBC），这223名患者在化疗同时加入贝伐单抗后可明显提高病理学完全缓解率（pCR）。

　　但在最近报道的CALGB40603试验中，化疗和贝伐单抗联合治疗三阴性乳腺癌（TNBC）与单独化疗相比，没有获得pCR的显著改善。重要的是，使用贝伐单抗在以上所有试验中都明显增加了3级和4的药物毒性作用，即发热性中性粒细胞减少，黏膜炎，手足综合征，高血压。由于这些原因，不推荐贝伐单抗常规用于局部晚期乳腺癌（LABC），只用于符合特定条件的病例，对于转移性乳腺癌的建议类似。

　　贝伐单抗用于浸润性乳腺癌（IBC）是基于该类型肿瘤表现为血管生成丰富与血管生成因子（VEGF）高表达的理论。在一项纳入61例浸润性乳腺癌（IBC）的II期临床试验中，患者被随机分为卡培他滨和长春瑞滨与贝伐单抗联用或者序贯使用组。联合用药组的总体反应率（ORR）（27.9%和16.6%）更高，结果表明贝伐单抗单独使用并非是治疗浸润性乳腺癌（IBC）有效的治疗方法。在对34个三阴性乳腺癌患者肿瘤样本的基因表达进行分析后，贝伐单抗作用与一些细胞因子、auroraA激酶和细胞周期蛋白E等75种基因亚组相关。其他几种抗血管生成药物（如VEGF酪氨酸激酶抑制剂）的研究已经证实了浸润性乳腺癌（IBC）血管生成丰富的特性。

　　贝伐单抗联和抗HER2药物

　　抗血管生成因子贝伐单抗与抗HER2药物联合应用取得了令人鼓舞的结果。单臂II期临床试验BEVERLY.2纳入了52例HER2阳性的浸润性乳腺癌（IBC）患者，所有患者术前新辅助化疗的同时予贝伐单抗和曲妥珠单抗，33例患者达到病理学完全缓解率（pCR）（63.5%）。

　　在另一个单臂术后辅助II期临床试验，试验纳入26例HER2阳性局部晚期乳腺癌患者，患者术前采用曲妥珠单抗及贝伐单抗，紫杉醇脂质体及卡铂，有14例患者术后达到病理学完全缓解率（pCR）（54%），曲妥珠单抗联合贝伐单抗的疗效与化疗类似，但没有优势。此外，术后贝伐单抗相关并发症，主要是伤口愈合延迟。

　　II期随机临床试验AVATAXHER评价给予曲妥珠单抗联合贝伐单抗加多西他赛新辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌的疗效。在曲妥珠单抗加上多西他赛治疗一个周期后，通过氟代脱氧葡萄糖(FDG）摄取率的变化反映患者可能获得较低病理学完全缓解(pCR）。肿瘤氟代脱氧葡萄糖(FDG）摄取率变化达到70%以上的患者随机为两组，分别进行四周期的曲妥珠单抗加上多西他赛加或者不加贝伐单抗组。加入贝伐单抗组将患者的病理学完全缓解率（pCR）从24%提高到42.5%。用PET-CT筛选出对新辅助化疗不敏感患者，可能有助于优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案。