开创以现代放射治疗为主的前列腺癌器官保留治疗新时代

　　前列腺癌是西方国家第一高发肿瘤，在我国随着人民生活水平的提高，前列腺癌发病率呈上升趋势。前列腺癌治疗包括：手术、放射治疗、近距离治疗、冷冻治疗和内分泌治疗等。其中放射治疗为无创治疗，近距离和冷冻为微创治疗。伴随新技术革命和进展，这些技术在前列腺癌治疗上取得飞速发展，治疗理念也发生革命性改变，前列腺癌治疗已进入微创和无创、兼顾器官保留新时代。2011年JCO发表文章对2002年-2005年美国45636例大于65岁局部晚期前列腺癌治疗进行分析，结果外科手术占26%，外照射占38%，近距离联合外照射或不联合外照射占36%，由此可见，前列腺癌治疗模式已经发生了革命性的改变。

　　一、外照射技术进展：从二维放射治疗到四维图像引导放射治疗

　　过去20年放射治疗技术进步确保了肿瘤靶区定位更加精确，而周围正常组织得到更好的保护，如CT、MRI和PET-CT定位技术与现代放射治疗技术结合，大大提高了前列腺癌治疗疗效和改变了前列腺癌治疗以传统手术切除为主的观念。现代放疗技术通过将人体三维解剖结构信息与计算机计划系统整合，实现照射野分布与肿瘤靶区实际吻合，通过增加射线束，使正常组织得到更好的保护。

　　传统照射技术照射剂量为65～70Gy，进入80年代后三维适形放射治疗（3D-CRT）剂量可达到75～78Gy。调强（IMRT）技术发明，通过多叶调整射野靶区剂量强度，通过多个射线束进入靶区，确保前列腺局部剂量高达86Gy，而正常组织受量并不明显升高。过去放射治疗医师选择前列腺癌放射治疗时采用4野盒式照射技术，前后左右四个照射野，照射体积过大、正常组织接收剂量过多。而调强技术采用逆向设计原理，医师不再设计照射野，而是关注照射靶区和周围正常组织，确保靶区剂量达到根治目的，在靶区高剂量与正常组织可接受损伤之间寻求平衡，利益最大化。这样在确保正常组织损伤得到控制的前提条件下，对肿瘤靶区进行精确有效打击，疗效大幅度提高。

　　实施前列腺癌3D-CRT时研究发现前列腺位置会发生前后、左右移动。靶区移动将导致放射治疗打击精度下降，进而导致靶区剂量不足，影响疗效。如何确保在肿瘤靶区精确打击过程中，靶区位置不动，随之诞生了每天精确确定前列腺靶区位置的技术，如超声技术、金粒子标记技术和每天CT扫描验证技术。由于每天需要影像学技术验证照射靶区的位置，随之诞生了图像引导放射治疗的新概念。图像引导放疗保证了每天治疗靶区位置的精准，减少因靶区位置移动带来误差，整体治疗精度大大提高。目前的技术进步是将兆伏级锥形束CT整合在加速器上，适时实施图像引导放疗，是放疗领域的全新革命。2013年北京大学第三医院在我国率先引进超声引导技术指导前列腺放疗位置校准，大大降低了患者副反应。

　　二、前列腺局部照射剂量提升临床获益

　　适形放射治疗（3D-CRT）引入提高了前列腺癌治疗的疗效。美国MD安德森肿瘤中心最早认识到剂量提升将会带来前列腺癌临床获益。Pollack等发表第一篇关于临床局部晚期前列腺癌局部剂量提升的前瞻随机研究，研究分70Gy/35fx与78Gy/39fx两组，305例患者入组，中位随访60个月，结果5年无生物化学失败率提高6%。麻省总医院和罗马林那大学联合进行了Ⅲ期随机临床研究，研究分常规90.2Gy组和79.2Gy两组，随访5.5年，结果生物化学无失败生存为84.4%和61.4%（p<0.001）。

　　Zelefsky等报道772例前列腺癌81.0Gy和86.4Gy高剂量研究，结果1.5%出现2级直肠反应，包括出血和疼痛，0.5%出现3级直肠反应，3年实际2级以上直肠反应发生率为4%，两个剂量组之间副反应没有明显差别，81Gy剂量组低危、中危和高危组3年PSA无复发生存分别为93%、84%和81%。Zelefsky等报道报道局部晚期前列腺癌（T1c-T3）3D-CRT和IMRT81Gy高剂量照射研究，结果IMRT组轻度和中度直肠反应明显低于3D-CRT组，IMRT组没有严重的晚期直肠反应。其他一些关于剂量提升研究结果见表1。

　　三、大分割立体定向外照射外科研究结果

　　体部立体定向大分割放射治疗（SBRT）是通过现代放疗技术对肿瘤实施短疗程、少分割、大剂量照射技术。25年前美国加州大学洛杉矶分校进行大分割治疗脑瘤的尝试，是最早将体部立体定向放射外科应用于低危和中危前列腺癌的治疗单位。美国加州大学洛杉矶分校前列腺癌大分割剂量方案为800cGy/5f，总剂量4000cGy，随访2.7年，结果发现SBRT是非常安全的治疗方法，与传统外照射相比，晚期副反应很低，没有患者经历完全尿失禁和尿路梗阻，没有严重的4级并发症，2级尿道和直肠副反应分别为5%和2%，3级副反应发生率分别为3.5%和0，轻度、中度副反应发生率明显低于现代3D-CRT和外照射剂量提升研究，5年前列腺癌局部控制为94%。

　　芝加哥大学报道利用赛博刀大分割立体定向放射治疗113例早期前列腺癌，总剂量35Gy/5次，随访2年，结果只有2例复发，1例转移，1例3级直肠出血，82%患者维持性功能。2010年DrFreeman教授在美国肾和泌尿新闻发布：SBRT是另外一个有效的前列腺癌治疗武器，泌尿外科医生并不熟悉SBRT，但是我们相信他们将发现患者非常愉快接受SBRT，并且很少有患者回来抱怨照射的并发症。现代放疗逐步实现放射外科。

　　大分割外照射的优势包括：（1）SBRT完全无创的治疗，并不像近距离治疗那样需要插植粒子针，没有出血和感染风险，不需要麻醉、住院或携带导管等；（2）SBRT治疗周期很短，并不像传统的外照射需要9周时间，SBRT全疗程5次，每次15分钟左右，而且不需要住院治疗；（3）SBRT的局部控制率与近距离治疗、传统外照射或手术相当；（4）直肠和膀胱的照射保护与近距离相当或优于近距离；（5）副作用低于近距离或传统外照射，不像外科手术，有尿失禁风险。

　　剂量提升：近距离更具优势吗？

　　与现代外照射技术相比，近距离治疗技术提高剂量相对更简单一些。近距离治疗是最好的适形和调强放射治疗技术，其原理是将放射性核素的永久植入（碘-125或钯-103）或短暂插植（铱-192）直接进入前列腺，在确保靶区照射剂量后，可以最大限度的保护周围正常组织。与外照射技术进步一样，过去15年近距离治疗随着经直肠超声技术引入、模板导航技术出现，以及3D-体积治疗计划系统的联合应用，确保近距离治疗技术精度日趋完善。尽管目前尚没有近距离和外照射的前瞻随机对比研究，但是，大多数回顾性研究证实两者具有同样的疗效。有些学者认为近距离联合盆腔外照射是最有效的前列腺癌治疗方法。

　　Pickett等利用核磁共振波谱技术分析近距离和外照射后正常前列腺代谢研究近距离与外照射疗效，很有趣的是前列腺完全代谢萎缩率近距离治疗组明显高于外照射组（60%比40%），提示近距离治疗生物有效率更高，而这种生物有效率能否转化为临床获益尚需要进一步观察。2015年北京大学第三医院在全国第一家引进MRI模拟定位技术，大大提高定位精度，推荐前列腺癌使用MRI定位技术。

　　四、高剂量率后装治疗早期前列腺癌临床报道

　　近距离治疗前列腺癌是一个非常理想的治疗方法，因为前列腺是一个边界非常清晰的器官，前有膀胱，后有直肠。利用近距离治疗技术，大部分照射剂量可以集中在前列腺靶区内，而周围正常组织随着剂量迅速衰减接受照射很少。高剂量率近距离治疗的优势包括：（1）与外照射比较，疗程短，一般1周；（2）保留患者器官和功能；（3）副反应发生率低；（4）很好的覆盖微转移灶区域；（5）治疗前通过计划系统可以了解剂量分布情况；（6）精确和准确的剂量实施；（7）最佳剂量分布；（8）没有器官移动；（9）复发后的挽救治疗；（10）没有放射性核素的迁移；（10）工作人员没有受照。

　　1、单纯高剂量率后装照射前列腺癌治疗结果

　　加州肿瘤中心近距离治疗低危和中危294例前列腺癌（T1orT2，PSA﹤15，Gleason7以下），5年局部控制率为94%，疾病特异生存期为100%，没有患者出现远处转移。直肠副反应发生率﹤1%，3级泌尿系副反应发生率﹤5%。进一步证实外照射对这组患者的预后影响，作者又进行了外照射联合高剂量率后装与单纯后装的头对头研究，结果单纯高剂量率近距离治疗对低危、早中危前列腺癌患者与外照射联合近距离治疗疗效相当，作者认为早期前列腺癌高剂量率后装治疗是足够的，并且认为是最值得推荐的治疗方法。其他高剂量率治疗前列腺癌结果见表2。

　　2、高剂量率后装联合外照射治疗前列腺癌结果

　　高剂量率后装联合外照射治疗低危前列腺癌具有非常好的临床疗效，5年随访无生物化学进展生存均在90%以上。对于中、高危前列腺癌患者高剂量率后装联合外照射差异较大，主要是由于剂量差异比较大，导致预后变化比较大，高剂量的后装治疗联合外照射5年局部控制率均在70%-90%之间，而低剂量的后装治疗只有52%左右。其他关于中、高剂量率后装联合外照射治疗结果。

　　五、低剂量率永久粒子植入治疗前列腺癌研究报道

　　放射性粒子植入是通过影像学技术引导将包含放射性核素的金属粒子源直接植入到前列腺内，通过放射性核素持续释放射线达到杀伤肿瘤细胞目的。永久放射性粒子植入治疗的优势：（1）粒子植入治疗过程只有1个小时左右，患者可以自行回家，1～2天即可返回工作岗位；（2）15年的结果发现前列腺癌粒子植入治疗是非常好的治疗手段，大量研究发现，放射性粒子植入治疗与外科切除疗效相当或已经超过了手术；（3）治疗过程无痛，因为进行了轻度麻醉，无需考虑器官移动；（4）患者恢复很快，几乎没有什么严重的并发症；（5）性功能障碍和泌尿系并发症发生率非常低，根据美国癌症协会调查发现，放射性粒子治疗后性功能障碍发生率是目前前列腺癌常见治疗手段中最低的。2001年北京大学第三医院开展经直肠超声引导放射性粒子治疗前列腺癌，目前已经完成1000多例患者治疗，只有3例出现3级直肠反应，患者很好耐受，尤其深得老年患者欢迎。

　　六、雄激素阻断联合外照射在低危、中危局部晚期前列腺癌的应用

　　雄激素阻断治疗已经有60多年的历史，并起重要的作用。雄激素阻断治疗对高危组前列腺癌治疗结果已经非常明确，而雄激素阻断治疗在低危、中危组的治疗仍然不十分明确。4个高危局部晚期前列腺癌前瞻性随机研究，放疗为标准70Gy照射，联合长期胸激素阻断治疗（至少2年），结果联合组优势明显。其他研究结果见表5.其他几组研究明确了中危组前列腺癌外照射是否联合激素阻断治疗也能够获益呢？

　　最近一项Ⅲ期前瞻随机研究显示外照射联合短期雄激素阻断治疗对中危组前列腺癌5年生存率分别为88%和78%（p=0.04）。入组患者标准为：前列腺特异抗原低于10ng/ml，或Gleason分级7以上。其中一项研究161例T2-T3期前列腺癌外照射64Gy，联合激素3或10个月治疗，结果联合组与单纯外照射组7年无生物化学生存分别为66%、69%和42%，统计学（p=0.009），其他一些研究也证实对于中危前列腺癌联合雄激素阻断治疗具有治疗优势。其他研究见表6.

　　七、激素阻断联合外照射剂量提升对中、低危前列腺癌疗效

　　中、低危前列腺癌最好的治疗仍存在争议，目前尚没有一个最好的方法满足所有患者。联合激素治疗往往会增加并发症，如性功能障碍等，因此，激素的应用应该在改善肿瘤患者预后上面下工夫。目前尚没有随机研究证实对于低危、中危前列腺是剂量提升好，还是常规外照射联合激素阻断好。

　　总之，早期、局部晚期前列腺癌的治疗已经能够达到治愈的目的，我们目前努力的方向应该是在确保患者治疗疗效的基础上、如何减少治疗给患者带来的痛苦，在无创和微创治疗方面下工夫。任何新技术的出现无不受到传统观念、技术的排挤、打压，但是，新技术革命是医学创新的生命，也是医学发展的规律和未来。器官保留是肿瘤未来治疗发展的方向，这个目标已经为期不远了。