AI vs. TAM ER+早期乳腺癌治疗方案大PK（上）

　　最近Lancet发表了一篇关于芳香酶抑制剂（AI）和他莫昔芬（TAM）的回顾性研究报告。研究收集过去9个相关临床试验中31920位雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的数据，并进行meta分析，试图找出AI、TAM与获益的关系，以及联用时合理的顺序与时间。之后研究者又更进一步的作了亚组的分析与讨论。医脉通编译报道。

　　对雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌患者应用选择性ER抑制剂TAM进行5年治疗，可以降低患者的复发率。一半患者在治疗过程中就已经表现出了复发率的降低，还有三分之一患者复发率降低发生在治疗后5年内。5年TAM治疗还能降低将近三分之一患者治疗后15年内的死亡率。将TAM治疗延长至10年时，死亡率在10-14年间可以得到进一步的降低。对于绝经期患者，AI可以大大降低雌激素浓度，从而避免激活ER阳性的乳腺癌细胞。应用5年AI治疗或应用TAM治疗2-3年后再应用AI治疗2-3年，比单用TAM治疗5年能更好的降低复发率。但是对早期乳腺癌患者应用以上两种含有AI的治疗，能否降低死亡率尚不明确。同时，治疗过程中以怎样的顺序和时间使用AI和TAM也有待研究。ASCO临床指南对已绝经的ER阳性早期乳腺癌患者推荐了4套治疗方案：1、应用TAM治疗10年；2、应用AI治疗5年；3、最初5年应用TAM治疗，然后进行5年AI治疗；4、应用TAM治疗2-3年然后应用AI治疗5年。为了明确5年治疗中TAM和AI与获益的关系，不同时间与顺序是否达到不同疗效，研究者对已有的TAM与AI的头对头试验报告的患者数据进行了meta分析。

　　研究的分组与数据的收集

　　数据收集所选择的试验从2005就已经开始，患者均为已绝经的ER阳性早期乳腺癌患者。患者被随机分入5个对比组：对比组A：5年AI治疗vs.5年TAM治疗；对比组B：5年AI治疗vs.2-3年TAM治疗然后换用AI治疗至5年；对比组C：2-3年TAM治疗后换用AI治疗至5年vs.5年TAM治疗；对比组D：5年AI治疗vs.2年AI治疗后换用TAM治疗至5年；对比组E：2年AI治疗后换用TAM治疗至5年vs.5年TAM治疗。每组数据单独进行统计学分析，然后将其中一些结果最终整合。

　　患者数据于2012-14年间随机收集，包括治疗方案、年龄、绝经情况、体重指数（BMI）、肿瘤直径、等级、局部淋巴结受累情况、ER、孕酮受体（PR）、HER2受体情况、是否有任何局部、对侧或远端乳腺癌复发、是否有其他继发性肿瘤、骨折、死亡及死亡原因。

　　试验终点

　　主要终点是乳腺癌复发（远端、局部、对侧新原发）；乳腺癌死亡率、无复发死亡率、所有原因死亡率。次要终点是第二原发性肿瘤的发生和位点以及是否发生骨折。预计根据复发位置、年龄、淋巴结状态、PR状态、组织学分级以及随访期再分成各个亚组。

　　研究结果

　　患者数据由9个临床试验提供，这9个试验总共包括了35718位患者。其中35129位患者随机接受了应用AI和TAM进行5年辅助内分泌治疗的方案。最终结果报告选择了其中ER阳性的31920位患者，将其随机平均分配在应用AI和TAM治疗的各个分组。

　　对比组A（5年AI治疗vs.5年TAM治疗：包含2个试验的数据n=9885），AI组的复发和死亡都显著减少（图1）。复发人数：AI组827人vs.TMA组964人（P<0.00001），AI组术后0-1年（RR=0.64，95%CI=0.52-0.78），以及术后2-4年（RR=0.86，95%CI=0.68-0.93）复发率均有显著降低。但是过了预定治疗期之后则无显著的进一步作用，10年后也几乎没有随访。第10年时复发风险：AI组19.1%vs.TAM组22.7%（差异3.6%，95%CI=1.7-5.4）。AI组远端复发（RR=0.86，95%CI=0.77-0.96；2p=0.007）、局部复发(RR=0.74，95%CI=0.58-0.95；2p=0.020)、对侧复发(RR=0.62，95%CI=0.48-0.80；2p=0.0003)、死亡率(RR=0.85，95%CI=0.75-0.96；2p=0.009)均有降低。尽管一半患者的死亡与乳腺癌无关，几乎不受治疗影响，但AI组的乳腺癌死亡率（RR=0.85，95%CI=0.75-0.96；2p=0.009）以及全因死亡率依旧有所降低(死亡数936vs.1000；RR=0.89，95%CI=0.81-0.97；2p=0.010)。

　　对比组B（5年AI治疗vs.2-3年TAM治疗然后换用AI治疗至5年，包括3个试验的数据n=12779），仅在治疗开始0-1年内AI组的复发有显著降低(RR=0.74，95%CI=0.62-0.89；2p=0.002)。改变治疗方式之后（治疗开始后2-4年），两组均使用AI治疗时，复发就变的非常相似（RR=0.99，95%CI=0.85-1.15）（图2）。5年治疗后也依旧没有显著的进一步作用，7年后几乎没有随访。也许是由于两组治疗方法不同的时间仅有对比组A的一半，所以两组表现出的对复发和死亡率的绝对降低值很相似。复发人数：AI组705人vs.TAM+AI组765人（2p=0.045），AI组死亡率有些下降，但是没有显著性差异（RR=0.89，95%CI=0.78-1.03；2p=0.11）。同样在其它原因死亡率和全因死亡率上也无差异。

　　对比组C（2-3年TAM治疗后换用AI治疗至5年vs.5年TAM治疗，包括6个试验的数据n=11798），TAM+AI组的复发和死亡率均有显著性降低（图3）。四个试验是在使用2年TAM后进行的随机分组，另两个则是试验开始时就进行了随机分组。为了与其它四组具有可比性，这两组试验使用的均是完成2年TAM治疗后无复发或第二原发性肿瘤的患者数据，但是敏感度分析表示做这种选择几乎不造成任何差异。从治疗发生分歧开始统计，复发人数：TAM+AI组753人vs.TAM组863人（2p=0.0001）。治疗开始后2-4年，TAM+AI组降低了复发率（RR=0.56，95%CI=0.46-0.67；p<0.0001）。治疗结束后无显著的进一步作用，10年后几乎无随访。治疗开始10年后复发风险：TAM+AI组17.0%vs.TAM组19.0%（差异2.0，95%CI=0.2-3.8）。TAM+AI组的远端复发（RR=0.86，95%CI=0.77-0.97；2p=0.02）、对侧复发（RR=0.67，95%CI=0.51-0.87；2p=0.002）和死亡率（RR=0.84，95%CI=0.72-0.96；2p=0.015）均有降低。全因死亡率也有降低（死亡人数639人vs.764人；RR=0.82，0.73-0.91；2p=0.0002），也可能与非乳腺癌死亡率的偶然性降低有关。

　　对比组D和对比组E的数据均来自BIG1-98。对比组D使用的是2年AI治疗后无复发并继续治疗的2558位患者的数据。尽管研究表明2年AI治疗后继续AI治疗并不比换用TAM治疗表现出更好的获益，但是结果的置信区间较宽。对比组E包括了3060位患者的数据，在治疗开始0-1年间（即应用不同治疗药物的时间），复发率的降低与之前对照组所得的数据相似，而当治疗药物相同时，表现出的复发率RR的差异或许是偶然性的。