不容忽视 乳腺癌辅助内分泌治疗的认知副作用

　　Nat.Rev.Clin.Oncol.7月线上发表了一篇关于乳腺癌辅助内分泌治疗与认知相关性的综述。辅助内分泌治疗对认知有潜在的不良反应，尽管相关研究还很少，证据也并不十分明确。但这促使我们关注，鉴别适合应用辅助内分泌治疗的患者的方法，以避免药物滥用。

　　多项临床试验表明，延长辅助内分泌治疗会使部分乳腺癌患者受益。当然，对于每位乳腺癌患者来说，延长辅助内分泌治疗带来的潜在获益应与可能的不良反应相权衡。预后分子检测的出现，使得我们能够分辨出不需要延长内分泌治疗的患者亚群以及复发风险低的患者亚群，并帮助我们选择出最有可能从延长辅助内分泌治疗获益的患者亚群。这不仅能避免患者接受不必要的治疗，更最大限度地减少治疗的不良反应。

　　临床前研究显示，脑部内分泌治疗具有明确的疗效，然而相关研究的结果并不一致。在临床激素干预的治疗响应方面，则反映出更加显著的差异。神经心理学研究表明，内分泌治疗存在认知方面的不良反应，这种不良反应源于特定的治疗方式，并且有待于进一步的研究。如上所述，我们需要综合考虑关键的介导和调节因子及身体和心理症状（包括之前就存在的或治疗期间出现的），以便能准确地描述患者认知方面出现的改变，并探讨是否存在特定的高风险患者亚群。另外，我们应关注与癌症治疗相关的认知改变是否影响了患者的日常生活。虽然神经心理测试结果显示，患者日常生活的多个方面受到了影响，如职业、治疗依从性和经济状况，但目前并没有任何研究评估内分泌治疗对这些方面的影响。所以，除了统计学意义，应对临床意义进行标准化的明确的定义。这将有助于我们为患者选择最佳和最安全的治疗方案，以减轻患者生理和心理的总负担。

　　许多临床试验的目的是评价药物的疗效，Ⅰ期临床试验中药物的毒性评估通常仅限于直接观察到的不良反应。虽然理论上讲，乳腺癌辅助治疗的试验设计可以评估长期用药的不良反应，但各研究的结果往往不能合并。值得注意的是，认知方面的影响可能出现在治疗的后期，而这种情况下往往很少被记录。因此，有必要全面地评估这些短期和长期的影响，以及停止治疗后影响的持续性和可逆性。在大型临床试验干预的前、中、后期增加认知功能的评估是有益的，只有这样我们才能评估认知的基础水平及（长期用药）对认知的影响。不幸的是，现在鲜有试验将认知评估纳入临床评估中。在几项乳腺癌内分泌治疗的研究中，增加了一些评价指标，包括病人为本的疗效和在治疗组间直接比较生活质量，这为未来试验设计的提高提供了肥沃的土壤。在临床试验设计中纳入认知评估，机遇与挑战并存，具体见下表。

　　临床试验纳入认知评估的机遇与挑战

　　神经肿瘤学反应评估工作组（RANO）和国际认知与癌症特别小组（ICCTF）提出了一套核心认知测试，用以检测患者的记忆力、执行功能及加工速度。这些测试已经被EORTC、RTOG及其它组织广泛采用。未来在研究中纳入这些测试将有望阐明内分泌治疗对认知的潜在不良影响，并有助于找到在乳腺癌管理中能够用于检测的特定认知特征。由于临床预后不断改善、患者生存期延长，导致对乳腺癌特定亚组的患者过度治疗的情况不仅存在而且在逐渐增加，在这样的时期，有必要关注治疗对认知功能的影响。

　　越来越多的证据显示他莫昔芬在认知方面存在潜在的不良影响，然而有关于芳香化酶抑制剂（AI）在认知方面的不良影响目前尚不明确。不过对这方面缺乏研究知之甚少。在乳腺癌治疗中，辅助内分泌治疗的带来的价值超越了讨论本身，这是因为辅助内分泌治疗的确提高了乳腺癌患者的预后，并且没有有力的证据支持其对认知存在不良反应并需要中止治疗。我们依旧需要继续寻找预后相关的生物标记，以判断患者接受辅助内分泌治疗能否有足够获益，使建议更加科学合理。对于预期不能从辅助内分泌治疗中获益的患者，不进行这种治疗可能对患者更有益。对于能够从辅助内分泌治疗中获益的患者，我们有必要系统地观察每一个不良反应的发生、严重程度和原因（包括认知的不良反应），并探寻可能降低这些不良反应的方法，最大限度地提高这些患者的生活质量。