HER2阳性乳腺癌之术后辅助治疗

　　首先了解药物方案简称：多柔比星(A)、紫杉醇(T)、环磷酰胺(C)、曲妥珠单抗(H)、卡铂(Cb)。

　　AC-TH：蒽环联合环磷酰胺-序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗

　　TCH：多西他赛(T)、卡铂(Cb)联合曲妥珠单抗(H)

　　HER2阳性乳腺癌辅助治疗

　　基本原则

　　（1）曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，明显提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会，显著降低复发和死亡风险。

　　（2）国际、国内乳腺癌治疗指南均推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌辅助的标准治疗。

　　（3）拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，不推荐拉帕替尼用于辅助治疗。

　　专家建议

　　（1）术后早期使用曲妥珠单抗，不建议与蒽环类化疗药同时使用（心脏毒性）；但可与紫杉类化疗合用：AC-TH、TCH、TC4H(4个周期多西他赛、环磷酰胺联合曲妥珠单抗)和wPH等。曲妥珠单抗可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

　　【曲妥珠单抗在辅助治疗中的解读】2005年NEJM发表了HERA（TheHerceptinAdjuvant）试验结果，HERA研究在HER2+早期乳腺癌已完成手术、化疗、放疗的患者中辅助使用曲妥珠单抗，比较2年治疗组（1694）、1年治疗组（1694）和观察对照组（1693）的预后。2005年首先报告了中位随访1年的数据，1年治疗组无病生存事件（包括任何部位的复发、第二原发肿瘤、无复发死亡）为127例，而观察组为220例，两者的未校正HR=0.54，表示1年治疗组在治疗2年时比观察组多得到8.4%的绝对无病生存（DFS）获益。HERA研究证明化疗后加曲妥珠单抗显著改善预后。

　　（2）无蒽环紫杉化疗禁忌的患者，推荐优选蒽环序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗方案(T1以上、N1以上、激素受体阴性、相对年轻<50岁)。

　　【AC-TH优于AC-T的解读】2005年NEJM发表了B-31和N9831两项研究的合并分析结果，这两项研究分别来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）和美国北方中心癌症治疗组（NCCTG）。B-31和N9831研究合并后，比较HER2+乳腺癌术后辅助治疗方案AC-T与AC-TH（蒽环联合环磷酰胺，序贯紫杉联合曲妥珠单抗）的疗效。第一次计划的期中分析发现，AC-TH在第三年时比AC-T多得到12%的绝对DFS获益，且前者的死亡风险降低33%。主要不良反应方面，NSABPB-31的3-4级心衰或心源性死亡3年累积发生率为4.1%，而NCCTG-N9831为2.9%。NSABPB-31和NCCTG-N9831确立了AC-TH优于常规AC-T化疗。

　　（3）TCH同样是优选方案：尤其是有蒽环类心脏毒性隐患的患者。

　　【TCH方案替代AC-TH的解读】2011年发表在NEJM的BCIRG-006研究比较了AC-T、AC-TH、TCH（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）三种方案对HER2+早期乳腺癌的疗效和安全性。中位随访65个月，5年估计DFS率AC-T为75%，AC-TH为84%，TCH为81%。5年估计总生存（OS）率AC-T为87%，AC-TH为92%，TCH为91%。包含曲妥珠单抗两种方案（AC-TH和TCH）的DFS、OS无明显差异，但都优于AC-T。然而，在充血性心衰和心功能不全方面，AC-TH的发生率显著高于TCH。BCIRG006确立了TCH方案也优于AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择。2015年的SABCS会议报告了该研究10年随访结果，进一步证实了上述结果。对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCH方案。

　　（4）对复发风险相对低的患者(如肿瘤≤2cm、淋巴结阴性)，也可考虑采用TC4H方案。

　　【TC4H方案适用情况解读】2013年LancetOncology发表了一项开放标签、单臂的Ⅱ期研究，使用非蒽环类化疗方案TC4H（4周期多西他赛+环磷酰胺，联合曲妥珠单抗）治疗HER2+早期乳腺癌。中位随访36.1个月，对于入组的所有患者，2年DFS和2年OS率高达97.8%和99.2%，3年DFS和3年OS率分别为96.9%和98.7%。该研究并未对肿瘤大小设置限制，其中95例患者肿瘤≤1cm且腋淋阴性，2年、3年DFS和OS均为100%。研究结果说明短期化疗+1年曲妥珠的TC4H方案可成为乳腺癌复发风险较低患者的一种选择。

　　（5）对于原发灶≤1cm、淋巴结阴性的患者，可考虑选择毒性更低的wPH方案。

　　【小肿瘤患者从曲妥珠单抗获益的解读】2015年JCO发表了一篇meta分析，系统评价了小肿瘤（≤2cm）HER2+乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗的DFS和OS。一共纳入5篇研究，中位随访时间8年，含曲妥珠和不含曲妥珠治疗的8年累积DFS事件（不同研究有不同定义）发生率分别为17.3%vs24.3%，OS事件发生率分别为7.8%vs11.6%。该研究分析说明小肿瘤患者辅助应用曲妥珠单抗能够显著改善DFS和OS，临床获益与总体人群一致。

　　【wPH方案应用于小肿瘤患者的解读】2015年NEJM发表了一项单臂、多中心、非对照临床研究，评估单周紫杉醇联合曲妥珠单抗1年治疗早期（肿瘤≤3cm、腋淋阴性）HER+乳腺癌患者。中位随访4.0年，3年无侵袭性疾病生存率为98.7%。纳入的患者中406接受了治疗，仅有13例（3.2%）出现无症状的左室射血分数下降，其中11例短时间暂停后继续接受了曲妥珠单抗治疗，说明该研究的wPH方案毒性较低。

　　（6）对于少部分不能耐受化疗，激素受体阳性的老年HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。

　　（7）辅助化疗时没有联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗；对于辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。

　　【临床补救性应用曲妥珠单抗的解读】2005年的HERA研究证实了曲妥珠单抗在化疗后仍能显著改善HER+乳腺癌患者预后之后，研究者将观察组中无事件（LVEF≥55%）患者885例交叉分配接受曲妥珠单抗治疗。2011年，LancetOncology发表了HERA进一步研究结果，对于曲妥珠单抗1年治疗组，中位随访时间48.4个月后依然表现出持续的临床获益，与观察组比较DFS分别为78.6%vs72.2%。对于交叉接受曲妥珠治疗的原观察组患者，虽然存在延迟使用，但依然可以显著降低复发风险。