贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌真纠结

　　在肿瘤血管的增殖过程中，血管内皮生长因子VEGF及其受体VEGFR起着至关重要的作用。贝伐珠单抗是第一个用于临床的抗血管生成靶向药物，其主要作用机理是与内源性VEGF竞争性结合VEGFR，从而抑制血管内皮的增殖，减少新生血管的形成。

　　在复发或转移性乳腺癌的治疗中，2005年较早的一项Ⅲ期研究将贝伐珠单抗联合卡培他滨与单用卡培他滨进行比较，该研究的入组患者既包含Her-2阴性的患者，也包括了Her-2阳性的患者，但结果显示，联合方案并未延长患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

　　随后，2007年发表在NEJM的E2100研究将贝伐珠单抗联合紫杉醇，与单用紫杉醇对比一线治疗HER-2阴性患者，结果显示患者PFS明显延长（11.8个月vs5.9个月）。

　　2010年，发表在JCO的AVADO研究也证实，在紫杉醇基础上增加贝伐珠单抗能使HER2阴性患者的PFS获益（10.1个月vs8.2个月）。同样，RIBBON-1研究中，贝伐珠单抗联合化疗（A/T或卡培他滨）在HER2阴性患者PFS上取得阳性结果。但是，以上研究并未发现贝伐珠单抗联合化疗（主要是联合紫杉醇）能改善患者OS，且PFS的提高难以让人眼前一亮。

　　TURANDOT研究是一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验，针对HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌患者群体，比较一线贝伐珠单抗联合紫杉醇（NCCN指南推荐）和一线贝伐珠单抗联合卡培他滨两种治疗方案。这是一项非劣效性试验。

　　2013年TURANDOT试验期中分析时还未达到非劣效性检验标准，但贝伐珠单抗联合紫杉醇的已经在PFS上优于贝伐珠单抗联合卡培他滨。2016年8月5日，最终的OS结果在线发表于LancetOcology杂志。

　　主要研究内容

　　自2008年至2010年，研究纳入546名乳腺癌患者作为意向性治疗队列（ITT），其中531名为符合方案集人群（per-protocolpopulation），随机分配进贝伐珠单抗+紫杉醇（n=266）vs贝伐珠单抗+卡培他滨（n=265）。

　　◆贝伐珠单抗+紫杉醇：［贝伐珠单抗10mg/kg，d1，d15］+［紫杉醇90mg/m2，d1，d8，d15］；28天一周期。

　　◆贝伐单抗+卡培他滨：［贝伐珠单抗15mg/kg，d1］+［卡培他滨1000mg/m2，bid，d1-d14］；21天一周期。

　　试验主要目标在符合方案集人群中，通过分层Cox回顾分析可以拒绝劣效性的无效假设（HR≥1.33），证明贝伐珠单抗+卡培他滨组患者的OS不劣于贝伐珠单抗+紫杉。

　　主要结果

　　对于符合方案集人群，最后的总生存分析时：贝伐珠单抗+紫杉醇组（贝+紫）死亡183例（69%），贝伐珠单抗+卡培他滨组（贝+卡）死亡201例（76%）。

　　中位OS：贝+紫组患者达到30.2个月，而贝+卡组为26.1个月，但分层HR=1.02提示非劣效性存在。

　　1年OS率：贝+紫组患者达到81%，贝+卡组为79%。

　　5年OS率：贝+紫组患者达到21%，贝+卡组为18%。

　　中位PFS：贝+紫组和贝+卡组分别为10.9个月vs8.1个月，前者明显优于后者（分层HR=1.32）。

　　在两治疗组中，最常见3级或以上不良事件有中性粒细胞减少（贝+紫19%vs贝+卡2%）、手足综合征（<1%vs16%）、外周神经毒（14%vs<1%）、白细胞减少（7%vs<1%）、高血压（4%vs6%）。

　　严重不良事件发生率，贝伐珠单抗+紫杉醇组和贝伐珠单抗+卡培他滨组分别为23%vs25%。

　　治疗相关死亡方面，仅在贝伐珠单抗+紫杉醇组发现2例。

　　结语

　　过去十几年中，晚期乳腺癌的治疗发生了巨大变化，尤其是HER2阳性乳腺癌患者。2015年NEJM的研究显示，在曲妥珠和多西他赛基础上增加帕妥珠单抗，中位总生存能推高到56.5个月。而对于雌激素受体阳性晚期乳腺癌，PALOMA-2研究中，接受来曲唑联合CDK4/6抑制剂palbociclib一线治疗的患者，中位PFS已经突破24个月。

　　但是，对于HER2阴性的晚期转移性乳腺癌，贝伐珠单抗有必要吗？PFS提升那么一点，OS也没啥贡献，只有欧洲将其作为一线用药，人家美国FDA就没有。

　　在中国晚期乳腺癌诊治共识2016里，提到贝伐珠单抗是这样说的：“综合分析现有临床结果以及近期一项荟萃分析结论认为，在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗，可以在PFS方面得到有限获益，但对OS没有延长，临床实践中，应谨慎选择患者”。

　　“老药”贝伐珠单抗如何在乳腺癌中物尽其用，真的是一道挺难的选择题。