NSCLC术后辅助化疗耽搁了怎么办，打还是不打？

　　肺癌是恶性肿瘤的头号杀手之一，美国每年有超过158000人死于肺癌。即使是局限性非小细胞肺癌（NSCLC）得到完整切除（切缘阴性），患者也存在相当的复发风险。

　　为了减少NSCLC复发，术后辅助化疗成为最重要的治疗选择。对于存在淋巴结转移或局部肿瘤侵犯较重的患者，有多个临床研究和meta分析认可系统化疗所带来的生存获益。因此，辅助化疗已成为淋巴结阳性，肿瘤≥4cm或局部浸润广泛的NSCLC术后标准治疗。

　　虽然辅助化疗已经成为NSCLC治疗的共识，但是，术后启动化疗的最佳时间在临床中仍有较大差异。许多医生认为应该在术后6周内，而患者却不一定能在这期间恢复到耐受化疗。在围手术期，患者的身体状态、切除范围和术后并发症等一系列因素均有可能影响辅助化疗的如期开展。

　　一直以来，辅助化疗耽搁后是否会使疗效打折扣是NSCLC临床治疗中面临的最实际问题之一。因为在结直肠癌和乳腺癌当中，有研究显示化疗打晚了会使患者的总生存受到不良影响。那么NSCLC会怎样？

　　基于美国国家癌症数据库（NCDB）对肺癌患者强大的吸收登记能力和长期的随访跟踪，来自美国的研究者分析了NSCLC术后辅助化疗启动时间和患者5年死亡率之间的关系，以便更好地理解在真实世界中常见的治疗耽搁对疗效的影响。

　　近期该研究在线发表于JAMAOncology杂志。

　　研究内容

　　该回顾性观察研究纳入自2004年至2012年在NCDB登记注册的NSCLC患者共12473例，均存在淋巴结转移，肿瘤≥4cm或局部侵犯范围大。辅助化疗在术后第18~127天开始。

　　患者的中位年龄64岁。在肿瘤分期方面3073例（25%）为Ⅰ期，5981例（48%）为Ⅱ期，3419例（27%）为Ⅲ期。

　　中位术后辅助化疗开始时间是48天，中位术后随访时间是46个月。按照术后化疗启动时间将患者分为三组：参照组（39~56d），早期组（18~38d），晚期组（57~127d）

　　Cox风险模型分析显示，术后50天开始化疗的NSCLC患者死亡风险最低；然而，50天以后的晚期化疗组（57~127d）患者死亡风险也没有明显增加（HR=1.03）。

　　为了验证辅助化疗的疗效，将晚期化疗组患者（n=3976）与另一独立的单纯手术治疗队列（n=19001）做对比。倾向性匹配分析显示，晚期化疗的死亡风险更低（HR=0.664）。

　　进一步分析发现，NSCLC患者只要接受辅助化疗，不管给药时机，均比单纯手术死亡风险低（参照组HR=0.67，早期组HR=0.64）。

　　未调整的生存分析显示，无论化疗启动时间早晚，5年预计OS率均未受到明显影响（早期组53%vs参照组55%vs晚期组53%）。

　　结语

　　基于美国国家癌症数据库的回顾性分析显示，辅助化疗在NSCLC术后7~18周内均有效。肺切除术恢复缓慢的患者在术后4个月后仍有机会从辅助化疗中获益。

　　继往多个前瞻性随机Ⅲ期临床试验已证明：基于铂类的辅助化疗能为可切除高风险NSCLC患者提供显著的生存改善。而在现实情况是，试验中的严格设计在实践中显得有点“不接地气”，相当比例的肺癌患者因为种种原因难以在推荐的时间窗内接受化疗。

　　那么，怎么办？

　　虽然缺乏高质量的前瞻性证据，但缺乏证据并不代表事情没有发生。与前瞻性随机对照试验相比，回顾性研究的数据并不能最终确定NSCLC中延迟辅助化疗的获益。

　　考虑到患者的个体差异等特殊性，每一天，临床医生都会面临实际与理想脱节的状况。因此，求助于真实世界研究可能会为这样的临床难题提供重要的解题思路。