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Notch1抑制剂治疗ACC急需临床试验数据支持

2017-03-01 来源:医脉通肿瘤科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:最近有关腺样囊性癌的分子研究众多,如有关MYB-NFIB、NF-κB转录因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等,希望寻找到可靠的分子标志物及治疗靶点,为ACC的诊疗增添一份力量。

  腺样囊性癌(AdenoidCysticCarcinoma,ACC)曾经称为“圆柱瘤”或“圆柱瘤型腺癌”,于1856年由Billroth等首次报道。肿瘤多发于小涎腺及腮腺,其次为下颌下腺,在气管、支气管、乳腺等部位也有发病。

  该病组织学分型分为筛状型、管状型及实性型,疾病临床病程进展缓慢,但局部腐蚀性强,与周围无界限,血道转移率为40%,转移部位以肺部多见。其对于化学治疗的反应率及其有限,目前对于复发或转移性的ACC来说尚无标准治疗方案。

  最近有关腺样囊性癌的分子研究众多,如有关MYB-NFIB、NF-κB转录因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等,希望寻找到可靠的分子标志物及治疗靶点,为ACC的诊疗增添一份力量。

  MDAnderson癌症中心一项关于Notch1基因通路的研究(发表于JCO),探究Notch1基因亚型的生物学行为,评估Notch1基因作为潜在治疗靶点的可行性。

  研究内容

  针对102名具有完整临床、病理数据的ACC患者进行基因分型。应用免疫组化评估对Notch1胞内表达活跃程度。荧光素酶报告分析(Luciferasereporterassays)在体外确认Notch1靶基因表达。

  Notch1抑制剂brontictuzumab在人源的ACC移植瘤模型和一个入组Ⅰ期临床试验的ACC患者中被检测效果。

  观察不同Notch1基因亚型的患者的临床、病理数据,对比不同Notch1亚型对患者的总生存(OverallSurvival,OS)、无复发生存(Relapse-freeSurvival,RFS)。之间的关系。

  测定Notch1基因抑制剂在不同分型的人源ACC移植瘤模型中的作用,探究其是否可能应用与ACC的治疗。

  主要结果

  ◆在102名患者中,有14名(13.7%)为Notch1突变型,88名为Notch1野生型。

  ◆Notch1突变主要发生在负调节区域和Pro-Glu-Ser-Thr-rich结构域中。与Notch1野生型的患者相比,Notch1突变型的患者Notch1通路的活性明显增高。

  ◆根据多因素分析,Notch1突变型与ACC的实性型、初诊时为进展期、肝转移及骨转移概率增高、短RFS、短OS相关。

  ◆Notch1突变型患者的RFS(中位13个月)明显短于Notch1野生型患者(中位34个月),OS也明显少于Notch1野生型患者(中位OS30个月vs122个月)。

  ◆在人源ACC移植瘤模型中应用brontictuzumab,可以看到Notch1突变的肿瘤生长抑制程度明显。那名入组Ⅰ期临床试验的ACC患者疗效评价也达到了PR。

  小结

  这项研究结合了基因水平、蛋白水平和临床结果的数据,阐明了Notch1突变的ACC患者的特异性,说明了应用特定的抗体抑制Notch1通路在临床前模型中对Notch1突变亚型的ACC的抗肿瘤活性明显。并且,在一名临床试验的患者中观测到了明显的疗效。

  Notch1突变的ACC是具有实性型组织学特点、易向肝脏及骨转移、预后差、有可能Notch1抑制剂反应率较高的一个特异性亚型。在Notch1突变的患者中,Notch胞内结构域(Notchintracellulardomain,NICD)的活性也明显增强。

  现在体内、体外都有结果支持Notch1抑制剂有应用于临床治疗Notch1突变型患者的可能,现急需开展以Notch1为靶点的、分子亚型为基础的ACC临床试验来验证Notch1抑制剂的有效性及安全性。

 

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