腺样囊性癌(AdenoidCysticCarcinoma,ACC)曾经称为“圆柱瘤”或“圆柱瘤型腺癌”,于1856年由Billroth等首次报道。肿瘤多发于小涎腺及腮腺,其次为下颌下腺,在气管、支气管、乳腺等部位也有发病。
该病组织学分型分为筛状型、管状型及实性型,疾病临床病程进展缓慢,但局部腐蚀性强,与周围无界限,血道转移率为40%,转移部位以肺部多见。其对于化学治疗的反应率及其有限,目前对于复发或转移性的ACC来说尚无标准治疗方案。
最近有关腺样囊性癌的分子研究众多,如有关MYB-NFIB、NF-κB转录因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等,希望寻找到可靠的分子标志物及治疗靶点,为ACC的诊疗增添一份力量。
MDAnderson癌症中心一项关于Notch1基因通路的研究(发表于JCO),探究Notch1基因亚型的生物学行为,评估Notch1基因作为潜在治疗靶点的可行性。
研究内容
针对102名具有完整临床、病理数据的ACC患者进行基因分型。应用免疫组化评估对Notch1胞内表达活跃程度。荧光素酶报告分析(Luciferasereporterassays)在体外确认Notch1靶基因表达。
Notch1抑制剂brontictuzumab在人源的ACC移植瘤模型和一个入组Ⅰ期临床试验的ACC患者中被检测效果。
观察不同Notch1基因亚型的患者的临床、病理数据,对比不同Notch1亚型对患者的总生存(OverallSurvival,OS)、无复发生存(Relapse-freeSurvival,RFS)。之间的关系。
测定Notch1基因抑制剂在不同分型的人源ACC移植瘤模型中的作用,探究其是否可能应用与ACC的治疗。
主要结果
◆在102名患者中,有14名(13.7%)为Notch1突变型,88名为Notch1野生型。
◆Notch1突变主要发生在负调节区域和Pro-Glu-Ser-Thr-rich结构域中。与Notch1野生型的患者相比,Notch1突变型的患者Notch1通路的活性明显增高。
◆根据多因素分析,Notch1突变型与ACC的实性型、初诊时为进展期、肝转移及骨转移概率增高、短RFS、短OS相关。
◆Notch1突变型患者的RFS(中位13个月)明显短于Notch1野生型患者(中位34个月),OS也明显少于Notch1野生型患者(中位OS30个月vs122个月)。
◆在人源ACC移植瘤模型中应用brontictuzumab,可以看到Notch1突变的肿瘤生长抑制程度明显。那名入组Ⅰ期临床试验的ACC患者疗效评价也达到了PR。
小结
这项研究结合了基因水平、蛋白水平和临床结果的数据,阐明了Notch1突变的ACC患者的特异性,说明了应用特定的抗体抑制Notch1通路在临床前模型中对Notch1突变亚型的ACC的抗肿瘤活性明显。并且,在一名临床试验的患者中观测到了明显的疗效。
Notch1突变的ACC是具有实性型组织学特点、易向肝脏及骨转移、预后差、有可能Notch1抑制剂反应率较高的一个特异性亚型。在Notch1突变的患者中,Notch胞内结构域(Notchintracellulardomain,NICD)的活性也明显增强。
现在体内、体外都有结果支持Notch1抑制剂有应用于临床治疗Notch1突变型患者的可能,现急需开展以Notch1为靶点的、分子亚型为基础的ACC临床试验来验证Notch1抑制剂的有效性及安全性。
适用于各类轻、中度高血压,尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的病人。
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健客价: ¥31用于成年人原发性高血压的治疗。 本品适用于年龄55岁及以上.存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂治疗的患者,以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。 (详见包装内部说明书)
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健客价: ¥679适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。
健客价: ¥61.高血压 用于成年人原发性高血压的治疗。 2.降低心血管风脸 本品适用于年龄55岁及以上.存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂治疗的患者,以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。 心血管事件的高风险包括冠状动脉疾病.外周动脉疾病、卒中、一过性脑缺血发作或伴有终末器官损 害证据的高危2型糖尿病(胰岛素依赖或非胰岛素依赖)病史。替米沙坦还
健客价: ¥30适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。
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健客价: ¥28.5良性前列腺增生的对症治疗。原发性轻、中度高血压。对于单独用药难以控制血压的患者,可与利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)合用。
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