阿司匹林用于心血管疾病和癌症初级预防

　　阿司匹林能否用于心血管疾病和癌症初级预防一直未达成共识，本文主要介绍内科医师健康研究和女性健康研究首席研究员CharlesHennekens博士对阿司匹林用于初级预防的解读。

　　1.阿司匹林用于心血管疾病初级预防

　　25年前，PHS研究（内科医师健康研究）首次表明低剂量阿司匹林（325mg隔日一次）预防健康男性首发心肌梗死，但多年之后，关于阿司匹林用于心血管疾病（CVD）初级预防的观点仍未达成一致。

　　尽管数项随机试验显示阿司匹林减少首发心梗风险，但美国FDA仍未认可阿司匹林作为初级预防用药。FDA拒绝批准的理由主要是所有阿司匹林用于初级预防的研究所纳入人群属于低危人群，而针对中高危人群的研究证据匮乏，目前正在进行的ARRIVE研究正在完善针对这部分人群的数据。

　　尽管缺乏注册审批，数项随机试验表明阿司匹林在预防非致命心梗程度上与他汀一样。另外，在二级预防中，阿司匹林和他汀获益相辅相成。临床实践指南开始发表声明称低剂量阿司匹林或许适用于部分健康成年人，对于低剂量阿司匹林预防首发心梗的支持也随之增加。

　　但自那以后，大多数指南变得更为谨慎，推荐更为实效的方法。而最近发布的ACCP（美国胸科医师学会）指南建议低剂量阿司匹林（75-100mg/d）用于50岁以上无症状性心血管疾病患者。现行美国预防服务工作组指南推荐45-79岁男性和55-79岁女性服用阿司匹林分别预防心梗和缺血性卒中。

　　一项分析显示，2007至2011年间，越来越多心血管疾病等危症患者服用阿司匹林作为一级预防，这主要是由于阿司匹林对于有心血管事件病史的高危患者有明确的益处，另外一个原因是有研究表明阿司匹林可能预防结直肠癌。

　　2.阿司匹林用于癌症预防

　　临床试验亚组分析表明，阿司匹林可能有助于预防其它胃肠道癌症以及乳腺癌、肺癌和前列腺癌等。尽管阿司匹林预防结直肠癌随机试验证据充分，但预防其它癌症的结论来自回顾性分析，尚无随机试验证据。目前，尚无癌症或其它健康组织推荐阿司匹林用于预防癌症。同时，研究人员和指南委员会正在试图平衡预防性服用阿司匹林作为普通大众心血管疾病和癌症初级预防的整体获益和风险。

　　数项近期结束和正在进行的心血管疾病和癌症试验有望在2019年就阿司匹林在减少癌症发生和死亡率上达到怎样的程度给出明确的答案。最近一项综述声称年龄50-65岁之间，风险处于平均水平的人群服用阿司匹林10年，癌症患者数目将相对减少7%-9%。服用阿司匹林20年以上，总死亡率将相对降低4%。

　　在ESC2014会议上，CharlesHennekens博士回顾了预防性阿司匹林使用的整体获益和风险，下面我们来看看这位内科医师健康研究（PHS）和女性健康研究（WHS）首席研究员对阿司匹林作为一级预防的看法。

　　3.权衡阿司匹林作为心血管初级预防的获益和风险

　　Hennekens表示他对于阿司匹林用于心血管初级预防的观点从未改变。大量证据一致表明极高危患者，例如心梗患者出现症状后持续服用阿司匹林减少死亡、再梗死、卒中等风险，这一结论同样适用于有心梗病史或其它阻塞性心血管事件的患者。在所有这些高危患者中，事件绝对风险高于阿司匹林副作用绝对风险，应该常规使用阿司匹林，几乎不存在例外。

　　PHS研究和随后所有研究均表明阿司匹林预防首发心梗，但所有试验的研究对象均是低危人群。那么，问题来了，初级预防中若使用阿司匹林，则面临着与用于二级预防一样的绝对风险，但由于初级预防中事件绝对风险低，因而阿司匹林绝对获益低，所以导致了绝对获益和绝对风险的不平衡。

　　出现上述问题主要是由于纳入的中危患者（例如10年心血管事件发生率小于10%的患者）数量不足，不足以提供可信的证据。因此，阿司匹林尚未普遍认同用于初级预防并非是由于证据质量问题，而是我们想要给予阿司匹林治疗的那部分人群的数量问题。正在开展的ARRIVE研究或许有助于解决这一问题。ARRIVE研究纳入的患者10年心血管事件风险为10%-20%，该研究将在阿司匹林用于中危人群处以预防的风险/获益比方面提供直接的随机证据。

　　另外，Hennekens表示过去20年，人们要么重视阿司匹林的获益，忽略其风险，要么强调阿司匹林的风险，忽略其获益。在阿司匹林能否用于初级预防的问题上，我们应该根据患者实际情况判断阿司匹林的绝对获益和绝对风险，再作出临床决策。

　　4.是否用于心血管疾病初级预防需等待新的证据

　　既往研究，包括PHS研究、英国医生试验（BDT）以及血栓预防试验（TPT）、高血压最佳治疗（HOT）试验和初级预防项目（PPP）试验均表明阿司匹林减少首发心血管事件，这些研究中首发事件平均风险少于5%，而且研究数据相当一致，因此，Hennekens认为阿司匹林确实能够预防心梗。

　　随着ARRIVE研究、ASCEND研究（糖尿病患者心血管事件研究）、ACCEPT-D研究（阿司匹林联合辛伐他汀预防糖尿病患者心血管事件研究）和ASPREE研究（阿司匹林减少老年人事件研究）等研究阿司匹林在中高危人群中的初级预防作用研究的开展，监管当局和临床医生将会获得阿司匹林用于初级预防更为全面的信息。

　　但当证据不充分的时候，阿司匹林能否用于初级预防仍属未知。

　　5.尚无准确分界线最佳评估患者是否需要阿司匹林初级预防

　　Hennekens认为是否需要服用阿司匹林取决于心血管事件绝对风险。如果患者绝对风险高，那么该患者将从阿司匹林治疗中获得净获益，相反，如果患者风险低，那么该患者可能无法获得绝对获益。另外，还需要评估阿司匹林副作用绝对风险，主要包括消化道出血。

　　目前为止，我们没有足够的证据说明准确的分界线，所以直至正在进行的研究结束，是否服用阿司匹林取决于临床医生的判断。Hennekens并不认同临床医生按部就班，他认为临床医生才最能把握患者服用阿司匹林的获益与风险，他们应该根据患者提供的线索作出临床决策。

　　6.阿司匹林疗效不存在性别差异

　　Hennekens表示绝对不存在。PHS研究首次表明阿司匹林明显降低男性首发心梗风险，而MHS研究首次表明阿司匹林明显降低女性首发卒中风险，因此，有些学者误认为阿司匹林疗效存在性别差异，但这种假设是不成立的。

　　例如，在二级预防试验中，阿司匹林预防女性和男性心梗或卒中风险作用相同。在初级预防中，心梗是45岁男性的主要杀手，而女性到了65岁的时候，心梗才成为主要杀手，其次，中年男性发生阻塞性事件往往是心梗，而中年女性阻塞性事件更可能是卒中。WHS研究中90%女性小于65岁，而且阿司匹林显著降低首发卒中风险。因此，Hennekens认为男性和女性服用阿司匹林获益是一样的。

　　7.阿司匹林在肿瘤预防中的作用

　　直接随机证据表明阿司匹林预防结肠息肉和结肠癌症复发，至于其它类型癌症，目前结论主要基于观察性研究，因此无法验证癌症获益于阿司匹林的假设。

　　Hennekens认为在阿司匹林预防癌症方面，我们不应该过分强调特定的亚组或特定的分类，而应该全面分析现有证据，尤其是那些治疗随访时间长的试验数据。他不希望看到人们因为早期研究发现便启动阿司匹林预防癌症，然后才发现这些早期的研究发现并非定论性。明确阿司匹林在癌症预防中的作用或许需要比明确其在心血管初级预防中的作用更长的时间。

　　8.阿司匹林初级预防剂量

　　阿司匹林风险随着剂量的增加而增加，但抗血栓试验合作组研究显示阿司匹林75mg和325mg导致的风险无明显差异，而且获益相同。因此，最低剂量阿司匹林或许是最好的，因为低剂量导致的副作用较少。但是随机试验证据表明阿司匹林325mg可预防结肠息肉，减少结肠癌复发风险，这一点可能使得临床用药更为复杂。

　　9.关于指南

　　Hennekens表示直到我们拥有足够的证据，阿司匹林用于初级预防的指南才能成熟。就目前而言，我们没有心血管疾病方面，更没有癌症方面的证据支持相关指南。另外，即便证据充分，指南也只能扮演引导的角色，并不能完全左右临床医生的决策。

　　最后，Hennekens总结道我们现在能做的便是接受阿司匹林在初级预防中的不确定性，数年之后，关于阿司匹林初级预防的证据将会更加完整，到那时，不要因为所谓的完美，而扼杀可能的现实。