将个体治疗探索进行到底——肺癌个体化治疗方案发展历史

　　疾病的认识程度决定了治疗策略的高度。肺癌个体化治疗方案的发展史实际上就是对肺癌认识程度不断深入的历史。肺癌有文字记载历史不过250年，纵观肺癌治疗的发展史，大概可以比喻为混沌朦胧、曙光乍现、雏形初见和羽翼渐丰四个阶段。

　　混沌朦胧：250年前，肺癌作为一种少见病开始逐步被医学界认识。50年前，肺癌成为一种相对常见病，医学界开始尝试应用各种手段进行经验性治疗，但疗效甚微。

　　1761年，有文字报道的肺癌这一疾病名称诞生，意味着肺癌可能是区别于其他肺部疾病的一种新的疾病[1]。

　　1810年，肺癌作为一独立疾病的临床特征进一步为整个医学界认知，在当时肺癌应该是一种少见疾病[2]。

　　1912年，全球有关肺癌的临床病例报道只有374篇[3]，可见肺癌正处在由一种少见病向一种相对常见疾病转化的阶段。

　　1929年，德国医生FritzLickint首先提出吸烟与肺癌的相关性[4]，稍后其流行病学证据由BritishDoctorsStudy研究小组于1950年发表。戒烟作为预防肺癌的重要手段引起全球重视，为后期发达国家肺癌发病率的降低做出巨大贡献。

　　1933年，首例肺癌患者全肺切除获得成功[5]，成为手术治疗肺癌的开端。

　　1940年，开始肺癌的姑息性放射治疗[6]。1950年，开始肺癌的根治性放射治疗[7]。肺癌的放射治疗拉开帷幕。

　　曙光乍现：随着对肺癌细胞的生物学特性认识的深入，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，治疗策略大相径庭。肺癌由一种疾病变为两种疾病，肺癌个体化治疗也就从此开始，这其实是细胞学水平的个体化治疗。

　　1952年，尸检显示肺癌的发病率由1852年的0.3%到1952年的5.66%。也就是说肺癌已经由一少见病变成常见病。大量临床病例的出现使医生和科学家对肺癌认知不断深入[3]。

　　1962年，Kreyberg将肺癌区分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌[8]，1965年WHO采用该分类系统，医学界开始广泛应用。从此两类肺癌的个体化治疗策略逐渐展开。

　　1960年，小细胞肺癌的手术治疗和放射治疗均未获成功[9]。1970年，小细胞肺癌的系统性化学治疗获得成功[10]。尽管小细胞肺癌是一实体瘤，但是当时的临床医生在治疗上更愿意将其看作非实体瘤，主要依靠化学治疗去处理，直到现在这一治疗基石仍然没有被本质性地撼动。

　　1960－1980年，第3代细胞毒药物出现之前，非小细胞肺癌化学治疗的总体效果令人沮丧[11]。以至于人们开始怀疑非小细胞肺癌化学治疗存在的必要性。

　　1986年，Mountain开始对肺癌按TNM进行初步分期[12]，直到1997年肺癌的TNM分期逐步成熟，揭开了肺癌不同分期个体化治疗的序幕。

　　雏形初见：循证医学的引入，突破经验医学的局限性，使肺癌的临床研究，尤其是非小细胞肺癌的临床研究，进入相对正确的研究轨道，奠定了现代肺癌个体化治疗的基础。

　　1995年，52个RCT研究的9387患者IPD荟萃分析。结果显示含铂化疗优于最佳支持对症治疗，死亡风险明显降低(HR0.73)[13]。这是一个标志性的临床研究，它的结论结束了之前笼罩医学界的非小细胞肺癌化疗虚无主义的思潮。

　　1996年到2003年非小细胞肺癌循证医学证据大发展，确立了非小细胞肺癌治疗含铂双药方案的主导地位[14]以及第三代含铂双药方案之间的无差异性[15]。含铂双药方案因此成为非小细胞肺癌标准一线治疗方案。

　　1999年，多西他赛二线治疗地位的确立[16]。2004年，培美曲塞二线治疗地位的确立[17]。从而巩固了单药化疗在晚期非小细胞肺癌挽救性治疗的地位。

　　2006年，抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）联合含铂双药治疗非鳞非小细胞肺癌，使晚期非小细胞肺癌一线治疗的中位生存期首次突破1年[18]。针对抗肿瘤血管生成的靶向治疗给肺癌的治疗带来了新的契机，但是，由于没有分子靶标来指导治疗，临床医学家又一次陷入了进退两难困境。

　　2008年，JMDB研究亚组分析结果显示培美曲塞对非鳞非小细胞肺癌疗效优于鳞癌，这是肺癌化疗药物个体化治疗在细胞学水平的最好体现[19]。

　　羽翼渐丰：基础研究的突破，与临床研究比翼双飞，互为补充。宣告肺癌分子水平个体化治疗时代来临。

　　2003年全球首个分子靶向药物吉非替尼（gefitinib）通过快通道被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗[20]。标志肺癌治疗进入靶向治疗的时代，但仍然处于应用临床特征人群来指导肺癌分子靶向治疗的初级阶段。

　　2005年第二个分子靶向药厄洛替尼（erlotinib）被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗。使我们感触到肺癌靶向治疗的药物如雨后春笋不断涌现。

　　2009年，IPASS研究结果显示EGFR激活突变与否将决定患者是否应该接受靶向治疗[21]。这是基础研究和临床研究成功结合的典范，同时也宣告应用分子靶标来指导肺癌分子靶向治疗的真正意义上个体化靶向治疗时代的来临。

　　2010年，EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物进入人们的视野，针对ALK基因的小分子抑制剂Crizotinib（PF02341006）在Ⅰ期临床试验中显示出良好疗效，昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善[22]。

　　处在当下基础和临床医学紧密结合和飞速发展的时代，我们有理由期待未来更多的具有独特临床特征的肺癌分子标志物和相关的分子抑制物应用于临床，比如腺癌相关的MET、ROS1、RET、BRAF、PI3K/mTOR……，比如鳞癌相关的FGFR1、PTEN、DDR2……

　　总而言之，肺癌的个体化治疗是一个不断向前发展的动态过程。就像我们不知道肺癌如何来到这个世界一样，我们也无法预测肺癌的个体化治疗走到何时会终结，因此有理由相信个体化治疗趋势永恒。我们唯一能够把握的是积极运用我们这个时代所拥有的生物科技水平使我们对于肺癌的认知水平不断深入，使肺癌由过去的一种疾病变为现在的几种疾病，进而未来十而百、百而千、千而万，使我们在肺癌的个体化治疗的道路上不断前行。