详解值得期待的肿瘤免疫疗法

　　肿瘤科医生在临床上遇到早期或超早期患者是一件很幸运的事情，根据现有的治疗方案，有些患者通常只需要切除病变组织就可以了，不必再接受放化疗。然而这些患者中仍有一小部分会在术后几年间出现肿瘤复发和转移，这提示我们现有的肿瘤检测手段仍会漏诊一些微小病灶。为应对这些看不到、摸不着的微小病灶，越来越多的国内外学者开始尝试各种生物治疗，细胞免疫治疗就是其中的佼佼者。

　　现已证明，肿瘤等很多疾病都是致病原和患者免疫功能下降共同造成的。因而传统的治疗方法通常专注于去除致病原，如外科手术、放化疗；与此同时，近年逐渐发展起来的细胞免疫治疗则致力于提高患者自身免疫力，帮助患者挖掘自身潜能应对肿瘤。

　　目前临床上比较常见的细胞免疫治疗方法是，抽取患者60毫升外周血，从中提取能够杀伤肿瘤组织的免疫细胞，经过体外培养，使其增殖到原数量的上千倍后，再回输到患者体内。通过激活机体免疫能力，以达到杀灭肿瘤细胞、控制肿瘤生长的目的。由于免疫细胞来自患者本人，因此只要体外增殖环节能够严格质控，治疗既不会涉及伦理问题，对患者也是安全且有益无害的。

　　2011年加拿大的免疫学家RalphSteinman因发现树突细胞在免疫应答中的重要作用而获得诺贝尔生理学医学奖。Steinman本人患有胰腺癌，他因进行DC细胞治疗生存期达6年。如今，越来越多的国内外医疗机构开始将细胞免疫治疗作为肿瘤的一种常规治疗手段应用于临床。伴随着临床证据的积累，人们普遍认为，对于早期肿瘤患者，细胞免疫治疗可协助消灭难以发现的微小病灶，帮助提高治疗效果。对于晚期患者，细胞免疫治疗能够缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量。此外，配合放化疗应用时，细胞免疫治疗能够提升前者的治疗效果，并减轻放化疗的副作用。

　　不过，相对于手术和放化疗这些最直接、最迅速清除病灶的治疗手段而言，细胞免疫治疗需要细胞增殖，并等待增殖后免疫细胞在患者体内逐渐起效，因而其治疗是温和而缓慢的，通常从治疗开始到起效需要几个月的时间。

　　未来，怎样提高细胞增殖效率，如何根据疾病选择最具治疗效果的免疫细胞，怎样提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力等，有待进行深入研究。同时，积极开展多中心临床研究，加强细胞治疗新技术的研发，是我们现阶段急需进行的工作。而推进这一高新技术在国内众多医疗机构中规范化发展，也值得关注。

　　详解：

　　细胞免疫疗法作为已经被世界公认的继手术、放疗、化疗之后第四种癌症治疗方法，日益受到关注且发展前景广为业界看好。今天为大家推荐的该文详细讲述了肿瘤治疗的发展历程、肿瘤免疫疗法的作用机制和过程、分类、在研上市药物、市场预测等。

　　肿瘤治疗发展历程传统疗法：手术切除、化疗、放射线治疗。具有局限性：手术切除的方式，常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限；化疗受限于对于体内其他正常组织的毒性；放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。传统疗法都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都是很难彻底治愈。

　　靶向疗法：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（肿瘤细胞内的蛋白或基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

　　分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来一转这些恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。

　　抗体在体内的治疗机制：通过中和抗原起阻断效用；诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）等免疫效应调节作用发挥疗效；作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞。

　　存在问题：分子靶向药物有效性低，耐受性导致的治疗效果下降，三年生存率与对照组差别最大，五年生存率几乎没有差别，并且也出现了严重的不良反应；众多癌症没有得到有效治疗。

　　免疫疗法：肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。包括：非特异性免疫刺激、过继细胞和基因修饰免疫细胞、肿瘤疫苗、免疫检验点单抗(PD1/CLAT4)和嵌合抗原受体修饰的T细胞（TCR/CAR）。

　　？CAR-T的有效率达到了令人吃惊的90%，完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。

　　？Science2013年十大科学突破第一位。

　　肿瘤免疫疗法作用机制

　　免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，机体存在着抗肿瘤免疫机制。每当免疫监视功能由于这种或那种原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大提高。

　　肿瘤免疫疗法作用过程

　　肿瘤细胞产生特异性抗原；

　　.树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞；

　　.活化并且未受抑制的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。

　　第一类：非特异性免疫刺激

　　机理：刺激T细胞或抗原呈递细胞，或抑制免疫调节T细胞。

　　.刺激T细胞：IL-2、IFNα，应用黑色素瘤和肾癌。80年代兴起由于治疗时间长和毒性导致应用受限。

　　.刺激抗原呈递细胞：Toll样受体配体，咪喹莫特治疗基底细胞癌。卡介苗用于膀胱癌局部灌注。CD40单抗辉瑞在研发中。

　　.抑制免疫调节T细胞：CD25单抗，结合IL-2受体α链。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab，地尼白介素-2治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷酰胺治疗肿瘤及自身免疫疾病。

　　.其他：诱导细胞凋亡、光敏处理导致T细胞诱导的肿瘤细胞凋亡。

　　.缺点：非特异性。

　　第二类：过继细胞转移

　　方法一：从病人体内去除肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内。对黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤等有一定疗效。缺点：只有少数病人肿瘤组织中能取出T细胞。

　　方法二：外周血中分离T细胞，在T细胞基因组中插入肿瘤特异性的T细胞抗原受体，回输体内。优点是可以获得全部病人的肿瘤抗原特异性受体，缺点是插入TCR的T细胞实际肿瘤特异性不强。

　　第三类：肿瘤疫苗

　　机理：在呈递细胞存在下，通过肿瘤抗原刺激T细胞。肿瘤抗原的形式包括：蛋白、多肽、质粒DNA或载体病毒（病毒也有直接的溶瘤作用）、特异性单抗、或者通过辐射灭活的肿瘤细胞。都需要添加佐剂包括细胞集落刺激因子或Toll样受体配体。

　　方法：需要确定肿瘤抗原，提取病人的抗原呈递细胞，在细胞因子或佐剂存在下装载肿瘤抗原，回输体内。缺点：此类量身定做的疫苗过程复杂费用高。

　　2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Provenge用于治疗前列腺癌。

　　HPV疫苗是世界上第一个获准上市的用来预防由HPV6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症疫苗。

　　第四类：免疫检验点单抗(PD1/CLAT4)和嵌合抗原受体修饰的T细胞（TCR/CAR）

　　CLAT4：主动免疫治疗是激活自身的免疫系统主要是T细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有CD28和CD137通路，与此同时为了保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有PD-1/PDL-1通路和CTLA-4通路，这个一致性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。2011年Ipilimumab获批，三期临床结果的确表明使黑色素瘤患者得到了生存获益，25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领域重大突破。

　　.PD-1：可能比CTLA-4单抗有更好的疗效，罗氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736是针对PD-L1的，BMS的Nivolumab和Merck的Lambrolizumab是针对PD-1的，还有CureTech的Pidilizumab和GSK的AMP-224是针对PD-1的。报道的有效率从13-38%不等，其中这些入选的患者都是晚期患者，并且是没有分子标记物知道的早期临床试验。

　　.延迟效应：免疫检验点单抗的临床试验中，BMS和学界提出了延迟效应的概念，并且提出了一个新的肿瘤治疗疗效的评价标准——免疫相关的疗效评价。

　　.不良反应：发现一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤其发生主要与T细胞的过度激活和扩增有关。

　　.CAR-T：是将识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-链或FcRI的细胞内部分偶联为一个嵌合蛋白，将此嵌合蛋白转入到T细胞，这种转入了嵌合蛋白的T细胞能识别、杀伤肿瘤细胞并能激发免疫反应。

　　.第三代在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，是得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应大大增强。有超过20项CAR-T的临床试验正在进行。从发表的数据来看，CAR-T的有效率达到了令人吃惊的90%，完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。

　　.June与诺华，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的michelsadelain与JunoTherapeutics，大佬Rosenberg与KitePharma，bluebird与Celgene，还有家英国公司Immunocore，以及大量的跟风者。

　　.CAR-T似乎没有计量效应，在体内扩增，有报道表明CAR-T在体内可以扩增千倍以上，但是一些无效的患者体内没有观察到扩增。

　　.副作用：攻击带有相同肿瘤抗原的正常细胞。