科学家发现致命儿童脑瘤相关突变及卵巢癌基因密码

　　随着人类基因组计划不断深入的实施，越来越多的基因序列被破解，每个基因与人类生命的关联性也最终大白于天下。由于近年来肿瘤发病率的日益升高，与肿瘤相关的基因也相应得到了越来越多的关注，目前研究领域已确认的基因信息通过分子检测技术为肿瘤的预防、治疗带来了许多益处，对于人类还未知的领域，科学界正在不断努力，并获得更多的成就。

　　一、致命儿童脑瘤相关突变

　　目前，美国St.Jude儿童医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划已经确定了小儿脑瘤（称为高级别胶质瘤，HGGs）中的新基因突变，这种疾病最常发生在年幼患者身上。该研究结果发表在2014年4月6日的《自然遗传学》（NatureGenetics）杂志。

　　这些结果来自于为确定引起这些致命肿瘤的遗传失误而进行的全方位研究。结果提供了迫切需要的药物开发线索，尤其是靶定潜在基因突变的药物。这项研究和其他几项研究表明，这些突变往往根据患者的年龄而有所不同。HGGs代表15%到20%的儿童脑瘤和脊髓肿瘤。尽管采取积极的手术治疗、放疗和化疗，但HGG患者的长期存活率仍然低于20%。

　　本研究是发表在同一期《NatureGenetics》杂志上的4篇论文之一，这几篇论文首次将ACVR1反复出现的突变与癌症联系起来。儿科癌症基因组项目的研究人员发现，在57名被诊断为扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（DIPG，为HGG亚型）的患者中，有32%患者的ACVR1发生了突变。DIPGs通常发生在5到10岁的儿童中，而ACVR1突变最经常发生在低于平均年龄的儿童中。DIPG发生在脑干，这个部位控制着重要的生命机能，不能被手术切除。

　　研究人员还发现，NTRK基因的改变可驱动年轻HGG患者（肿瘤发生在脑干外）的肿瘤发展。这项研究包括10名患者，他们在3岁或3岁以下时被诊断为非脑干HGGs。其中，40%的患者，其肿瘤的三个NTRK基因之一发生了改变和其他一些变化。当一个NTRK基因片段参与调节细胞分裂与其它基因部分融合时，这些改变就会发生。

　　共同通讯作者、St.Jude发育神经生物学系成员SuzanneBaker博士称：“这些结果表明，NTRK融合基因可能是癌症发展的有效驱动者，能够产生具有其他一些突变的肿瘤。”另外一位通讯作者是St.Jude计算机生物学系成员JinghuiZhang博士。Baker说：“我们想知道这些肿瘤是否选择性地对某些疗法（靶定被这些融合基因破坏的通路）敏感。”

　　华盛顿大学医学院基因组研究所主任、共同作者RichardK.Wilson博士补充道：“我们已经取得了一些非常令人兴奋的结果，可能会为这些特别严重的肿瘤带来更有效的诊断和治疗。”

　　在这项研究中，研究人员分析了118名儿科患者的127份HGGs样本，包括来自42名患者的完整肿瘤和正常DNA的全基因组测序。研究人员对其他肿瘤进行了更有针对性的测序，以追踪这些编码在DNA中的指令如何被翻译成细胞中发挥作用的蛋白质。

　　Baker指出，他们发现的一个最大惊喜是，ACVR1突变在一个DIPG患者子集中反复地出现。ACVR1携带制造细胞膜上蛋白受体的指令。该受体的功能是一个称为骨形态生成蛋白（BMP）的生化途径的开关。这个途径可以帮助调节骨骼和其他组织的生长和发育。在斑马鱼和小鼠脑细胞研究中发现的证据表明，来自DIPG的ACVR1突变可导致BMP通路不恰当和永久性地被打开。

　　在称为进行性肌肉骨化症（FOP）的遗传性疾病患者中，相同的ACVR1不一定会导致癌症，但是会导致一种不同的机制，可引起骨骼和其他组织的异常生长。FOP患者在每个细胞中都携带有ACVR1突变，而该基因仅在DIPG患者的肿瘤细胞中发生突变。Baker指出：“在这两种可怕的罕见疾病中，相同的突变却发挥完全不同的作用。我们的工作不仅是要了解突变如何引发了癌症，还要了解通过阻断BMP通路是否可以提供一种新的肿瘤治疗方法。”

　　携带组蛋白H3.1编码指令的基因经常发生ACVR1突变。H3.1蛋白通过其在细胞核DNA包装中的作用而影响基因活性。在儿童癌症基因组项目的一项早期研究中，曾首次报道过组蛋白H3家族中的突变。Baker称，新的研究结果表明，这两个突变共同起作用，给肿瘤细胞一个在脑干发展的选择优势。

　　ACVR1突变只发生在脑干部的肿瘤中，而在遍布大脑发展的HGGs中发现有NTRK融合基因。通过结合不同的基因片段，融合基因可以导致破坏细胞功能的异常蛋白质生产。在这项研究中的所有儿童，几乎有一半的患者具有融合基因，但是NTRK融合是最常见的。NTRK融合涉及编码酪氨酸激酶结构域的一个基因片段。这个结构域的功能是作为细胞中几个重要调控机制（在癌细胞中经常发生故障）的开关。

　　已有研究在其他儿童和成人脑肿瘤中发现了NTRK融合基因。这项研究是小儿HGGs基因的第一份报道。研究人员通过RNA靶向测序，部分地确定了NTRK融合基因。RNA分子可帮助将DNA中携带的指令翻译成细胞中发挥作用的蛋白质。此项研究首次在HGGs分析中加入了RNA测序。

　　这项研究是儿科癌症基因组项目的一部分，该项目已经测定了700名年轻肿瘤患者的完整正常基因组和肿瘤基因组。这个项目在2010年启动，旨在利用基因组测序技术，提高对于一些最具侵略性和最难理解的儿童癌症的认识和治疗。

　　2014年度“裘槎优秀医学科研奖”获奖者张雅贤带领团队，破解卵巢癌一个基因密码，使人类在对抗癌症道路上又前进一步。换言之，她的研究结果不仅有助治疗卵巢癌，更使人类在对抗癌症上又踏出一步。

　　二、卵巢癌基因密码

　　过去十馀年间，香港卵巢癌发病率从第九提高到第六，死亡率高达三成，成为女性一大健康隐患。2014年度“裘槎优秀医学科研奖”获奖者张雅贤带领团队，破解卵巢癌一个基因密码，使人类在对抗癌症道路上又前进一步。

　　香港大学李嘉诚医学院病理学系临床教授及侯励存基金教授张雅贤及研究团队发现人体中名为“NANOG”的基因与卵巢癌有显著关系，有望为研製针对卵巢癌的有效标靶治疗提供理论基础。这也是全球第一个发表相关研究论文的科研团队。

　　张雅贤表示，检测困难是导致卵巢癌发病率提高的一个重要原因，“与宫颈相比，卵巢位置深，很难在早期被检测出来。”另由于扩散速度快，2/3患者发现患病时癌症病毒已扩散至卵巢以外。更致命的是，卵巢癌细胞十分“狡猾”，易对化疗产生抗药性，提高了这一癌症的死亡率，2011年数据显示，每十个卵巢癌患者中，就有三个死亡。

　　面对这个女性健康的大“杀手”，大概三四年前，张雅贤针对卵巢癌展开研究并成功发现当中一种名为“NANOG”的转录因子与卵巢癌发病及抗药性有显著关系。研究结果显示，卵巢癌细胞中NANOG的蛋白水平十分高，换言之它是引发卵巢癌及协助癌细胞扩散、对抗化疗的重要“帮兇”。

　　研制最佳标靶治疗法

　　针对这一发现，张雅贤将于未来研究中着重寻找调节NANOG蛋白水平的方法，通过这一途径有望使卵巢癌细胞不再具高抗药性同时不再復发。另外，基于此发现，她希望可在十年内研製出一套最佳的卵巢癌标靶治疗法，“未来一年，可以开展初步动物实验。”特别值得注意的是，张雅贤此项发现同样适用于其他癌症，“NANOG在其他癌症中同样有较高蛋白水平”。换言之，她的研究结果不仅有助治疗卵巢癌，更使人类在对抗癌症上又踏出一步。

　　与肿瘤相关基因的发现与研究不仅能为对应肿瘤的治疗带来指引，更是在肿瘤的“早发现”方面有着重要的意义。亡羊补牢终是为时已晚，在癌前阶段发现并采取相关防治手段，将肿瘤的萌芽扼杀在摇篮中的预防医学正获得越来越多的认可与关注，相信真正战胜肿瘤将于不远的未来实现！