女性肺癌——不一样的肺癌

　　众所周知，肺癌长期占据全球恶性肿瘤发病率和死亡率的前三位。从流行病学的角度来看，男性肺癌的发病率在近30年来持续下降，而女性肺癌的发病率似乎进入了平台期。这些差异促使人们进一步探寻男女性肺癌的不同之处，包括吸烟习惯、遗传易感性、激素水平的影响、组织学和分子表达谱的差异等。有学者由此提出，女性肺癌是独立于男性肺癌的一类疾病，提高对女性肺癌的认识有助于指导或改变当前的诊断和治疗策略，促进基于性别的个体化研究和治疗的进程。

　　流行病学

　　根据2015年发布的《中国癌症年报》，肺癌仍然是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中女性肺癌的发病率仅次于乳腺癌，为224/10万。美国的数据也同样不容乐观。2015年美国女性肺癌发病率为54.6/10万，死亡率为38.5/10万，是致死率最高的恶性肿瘤。在欧洲，预计2015年约14.24/10万的女性会死于肺癌，可能超过乳腺癌成为致死率最高的恶性肿瘤。

　　危险因素

　　吸烟

　　根据美国和欧洲的数据，男性肺癌患者中超过90%的人吸烟，而女性患者中这个比例为75%～85%。因此，吸烟仍被认为是肺癌最重要的危险因素。

　　环境因素

　　目前已知与环境有关的肺癌致癌因素包括：被动吸烟（二手烟）、三氧化二砷、氡、石棉、多环芳烃、镉、镍、室内空气污染（如厨房油烟、燃煤炉灶）等。被动吸烟是非吸烟女性罹患肺癌的最相关危险因素之一。然而，何种被动吸烟形式及被动吸烟年限最易导致肺癌尚不明确。厨房油烟也是一个重要因素，尤其对于中国女性来说。一项研究显示常年中式烹饪的中国非吸烟女性尿液中可检测到致癌物质水平升高。

　　人乳头瘤病毒（HPV）

　　人乳头瘤病毒可能是女性肺癌的危险因素之一。有报道指出HPV感染可以削弱白介素-6的抗凋亡作用，从而导致肿瘤的发生。曾有宫颈高级别上皮内瘤变病史的女性肺癌患者中，约49%的肺部肿瘤组织中都可检测到HPV。其他危险因素包括家族史、肺部基础疾病等。如果一级亲属有肺癌患者，其患肺癌的概率为无家族史且非吸烟者的3.19倍。多个研究证实，不论男女，肺部基础疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病等）均会增加肺癌罹患风险。

　　遗传与分子特征

　　分子特征

　　表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族的一员，该家族还包括HER-2/Neu。EGFR可以促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。EGFR突变更多见于女性（69.7%）、非吸烟者（66.6%）和肺腺癌患者（80.9%）。HER-2在女性肺癌患者的表达概率也高于男性（20.5%vs3.2%），其过表达提示预后不良。p53基因突变可导致DNA修复功能缺陷，使DNA加合物增多，抑制正常凋亡过程。吸烟可诱发p53突变，使得DNA加合物增多。因此，相比不吸烟者和男性吸烟者，女性吸烟者似乎更易出现烟草引起的基因突变。K-ras基因的突变或过表达可引起细胞增殖。

　　激素特征

　　激素水平的不同是最有可能解释男女性肺癌差异的原因。雌激素可刺激细胞增殖、调控PAH代谢酶活性，激活TGF-β及EGFR信号通路等。羟基化的雌激素代谢产物还可能通过释放自由基造成DNA损伤。Stabile等人在NSCLC细胞系中（腺癌和鳞癌）观察到了雌激素受体（ER）α和β的表达。然而，女性肺癌患者的雌激素受体表达是否一定高于男性，目前的研究结论尚不统一。

　　组织学特征

　　四大主要的肺癌病理类型为小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌和大细胞癌。腺癌是NSCLC最常见的病理类型，女性肺腺癌多于男性（41.4%vs34.1%），且发病率仍然在缓慢上升，而女性鳞癌的发病率有所下降。虽然女性小细胞肺癌发病率相对稳定，但有研究显示，吸烟女性患者中鳞癌和小细胞癌的发病率较男性高。

　　治疗与预后

　　不论临床分期、组织学类型、吸烟状态如何，女性肺癌的预后均好于男性。一项研究分析了美国国立癌症研究所的“监测、流行病学和结果数据库”（SEER）中228572名肺癌患者的数据，发现相同临床分期的肺癌患者，女性预后好于男性（5年生存率17.3%vs13.8%，P＜0.0001）。另外几项研究也证实了这一结论。造成预后差异的原因尚不明确，可能与上文提到的分子、遗传层面的因素有关，又或者男女性肺癌之间本来就存在着独特的生物学行为差异，只是我们尚未发现。

　　结论

　　综上所述，在过去的十几年中，人们已逐渐意识到女性肺癌无论是从发病率、危险因素、遗传与分子特征以及预后等方面，均与男性肺癌不一致，提示女性肺癌可能具有独特的生物学特性。更好地了解遗传、分子、激素等因素对女性肺癌的影响仍然是目前研究的重点。未来的研究方向还应包括进一步探索性激素在肺癌发生发展中的作用，从全基因组层面探寻女性肺癌潜在的驱动基因，研发特定的分子靶标药物等，以期早日实现基于性别的个体化治疗。