癌症患者肺炎的诊断治疗进展

　　肺炎是一种常见病，在癌症患者中的发病率和死亡率也非常高，对癌症患者健康转归影响明显。美国得克萨斯大学医学院Anderson癌症中心呼吸科Evans和David等最近发表综述，详细介绍了合并肺炎的中性性粒细胞减少癌症患者的疾病特点、临床表现以及诊疗新进展，发表在近期出版的CurrOpinPulmMed上。

　　流行病学

　　下呼吸道感染是癌症患者的常见病。有研究指出，13%-31%接受化疗的白血病患者和超过80%的造血干细胞（HSCT）移植患者会至少出现一次肺炎。癌症患者肺炎的死亡率非常高，白血病患者中肺炎的死亡率在20%-80%之间，HSCT移植患者中肺炎的死亡率高达90%。

　　病理生理学

　　癌症治疗和癌症本身都会导致固有免疫和获得性免疫功能紊乱，具体表现为白细胞数量减少、炎症反应失调、病原体识别受损和移植物抗宿主反应的发生，均会导致癌症患者出现下呼吸道感染。

　　此外，癌症患者往往存在功能性和解剖性缺陷。而因为癌症诊断和治疗等原因，癌症患者常需频繁至医院就诊，这也会使癌症患者感染院内病原菌和耐药菌的机率大大增加。

　　中性粒细胞减少是导致癌症患者发生肺炎的最主要原因。烷化剂和核苷类似物质的应用会导致中性粒细胞计数下降，呈剂量相关性。重度中性粒细胞减少，是指中性粒细胞计数小于500/ml。重度中性粒细胞减少患者容易发生细胞和真菌感染，继而进展为重症肺炎。

　　肺炎的起病速度、持续时间、严重程度和相关生理学过程都与中性粒细胞的减少程度密切相关。此外，癌症治疗及其相关并发症（放疗、激素应用、低血容量、酸中毒和高血糖）都会导致中性粒细胞吞噬和趋化功能受损。因此，功能性中性粒细胞减少也与癌症患者肺炎发生密切相关。

　　病原微生物

　　中性细胞减少患者易感的病原微生物种类繁多。因此，当发生感染时，首先需明确感染是院内获得还是院外获得，这往往能提示感染病原微生物的种类和该种病原微生物对抗生素的耐药性，从而决定最佳的治疗方案。

　　1.社区获得性病原微生物

　　社区获得性肺炎（CAP）是指由院外病原微生物感染所引起的肺炎。鉴于癌症患者需经常至医院就诊，因此CAP较少发生于这一人群中，特别是对于那些因近期化疗所致中性粒细胞减少的癌症患者。

　　尽管如此，门诊就诊的中性粒细胞减少患者也可能因为社区病原微生物感染所致CAP发生。因此当接诊合并肺炎及中性粒细胞减少的癌症患者时，临床医生应考虑CAP的可能性。

　　CAP最常见的致病菌是肺炎链球菌，其他包括金黄色葡萄球菌、假单胞菌和流感嗜血杆菌。最近研究显示，非发酵革兰阴性杆菌（NFGNB），如嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、脑膜脓毒性金黄杆菌和产碱菌（无色杆菌），正成为CAP和医院内肺炎的常见病原菌。

　　非典型病原体，如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌，也是导致中性粒细胞减少癌症患者CAP的常见病原菌。导致中性粒细胞减少患者CAP最常见的病毒包括：流感病毒、副流感病毒、人类偏肺病毒和腺病毒。

　　值得关注的是，与非中性粒细胞减少患者不同，中性粒细胞减少患者合并CAP时往往没有明显症状和体征。对免疫功能正常人群来说，轻度CAP感染通过治疗后症状可迅速改善和缓解；但是若同样的情况发生在一个中性粒细胞减少患者身上时，则可能是危及生命的。

　　目前CAP治疗指南均是针对免疫功能正常人群。因此，若将指南中的临床评分系统直接用于中性粒细胞减少患者时，如：肺炎严重程度评分（PSI）和CURB-65，则很可能低估了患者疾病的严重程度。因此，针对这一特殊人群，应用上述指南时应谨慎。

　　2.医院内病原微生物

　　大多数中性粒细胞减少患者的肺炎都是医院相关性肺炎（HCAP），是指发生在门诊患者中的肺炎，这些患者在最近的90天内至少住过2天院，或在最近的30天内接过血液透析、静脉抗生素治疗、化疗或创伤护理等，与医院获得性肺炎（HAP）不同。

　　HAP是指患者入院时不存在，也不处于感染潜伏期，而于入院48小时后发生的由院内病原微生物导致的肺炎。HAP也包括呼吸机相关肺炎，即气管插管后48-72小时出现的肺炎。HCAP的病原微生物和治疗方案类似于迟发性HAP或VAP。

　　癌症患者医院内肺炎（近期未使用过抗生素）常见病原菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。若癌症患者合并中性粒细胞减少感染医院内肺炎，也需考虑革兰阴性肠道细菌感染的可能性，包括：假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌、粘质沙雷氏菌、鲍曼不动杆菌复合体和变形杆菌。

　　不幸的是，随着合并中性粒细胞减少医院内肺炎患者感染革兰阴性菌的不断增多，产β内酰胺酶肠杆菌所致的医院内肺炎病例也随之大幅增加。相比其他医院内感染病原微生物，耐铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染所致的医院内肺炎死亡率极高。

　　此外，多个移植中心都曾出现过嗜肺军团菌和诺卡氏菌感染医院内肺炎集中爆发的现象，应引起重视。

　　3.真菌

　　尽管医院内肺炎中细菌感染的病例数是真菌感染的2倍，但在医院内肺炎中，侵袭性真菌病的发病率和死亡率极高。曲霉菌是中性粒细胞减少患者真菌性肺炎的最常见致病真菌，其中烟曲霉感染最常见。

　　其他常见曲霉菌包括黄曲霉、黑曲霉和耐两性霉素B土曲霉菌。曲霉菌肺炎的严重程度与中性粒细胞减少的持续时间（>1星期）和严重程度（<100细胞/ml）密切相关。非曲霉菌，如镰刀菌、治疗足分枝菌和暗色真菌，也好发于中性粒细胞减少患者。

　　预防性使用氟康唑可使地方性真菌性肺炎的发生率下降，包括组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球类芽生菌等。但是最近几年随着伏立康唑应用的增多及两性霉素应用的减少，对于中粒细胞减少患者，接合菌（主要是毛霉菌目）所致的真菌性肺炎感染率正在不断增加。

　　卡什肺孢子虫肺炎往往发生于CD4+细胞水平低下患者，但也好发于中性粒细胞减少患者中，特别当这些患者合并重度低氧血症时。

　　目前HSCT移植患者，在术后中性粒细胞减少期，会预防性使用复方新诺明，这可有效预防卡什肺孢子虫肺炎的发生；鉴于此，目前大多数HSCT移植术后卡什肺孢子虫肺炎感染患者，往往是因对磺胺类药物过敏而不能进行有效预防性治疗所导致。

　　4.病毒

　　因为积极预防和早期干预，最近几年巨细胞病毒（CMV）感染率不断下降，但一旦感染，死亡率仍然非常高。CMV病毒血清检测阳性或CMV抗原阳性强烈提示CMV感染，而下呼吸道分泌物CMV检测阳性只提示既往曾有CMV感染。

　　通过随访血清CMV病毒或抗原情况有助于明确CMV肺炎的诊断。成年中性粒细胞减少患者感染呼吸道合胞病毒（RSV）导致的肺炎相对罕见，但一旦发生，死亡率极高。其他罕见的下呼吸道感染病毒包括：水痘-带状疱疹病毒和人单纯疱疹病毒6。

　　5.分枝杆菌

　　中性粒细胞减少患者很少发生结核分枝杆菌肺炎，大多数患者不是新发结核感染，而是原有潜伏病灶重新激活所导致。

　　6.多重感染

　　中性粒细胞减少患者肺炎中，多重感染很常见。鉴于呼吸道样本中经常出现多重感染，因此最近指南建议，对于疑似HCAP、HAP和VAP患者应通过半定量或定量培养的方式来检测呼吸标本，从而明确病原微生物。

　　诊断

　　对于疑似肺炎的中性粒细胞减少癌症患者应仔细评估患者临床病史、微生物学检查和分子检测结果，从而进行明确诊断。

　　1.临床评估

　　肺炎的典型临床症状包括新发肺部浸润病灶、白细胞增多、发热和咳痰等。但是，由于中性粒细胞减少癌症患者宿主免疫反应异常，这些患者的临床和影像学表现往往不明显。

　　因此，对于那些不明原因临床症状加重、发热或胸部X线上出现疑似浸润病灶的中性粒细胞减少患者，有必要及早行计算机断层扫描（CT）检查。

　　肺部浸润病灶的鉴别诊断并不容易，不仅需考虑感染性疾病，很多非感染性疾病也可发生这种影像学改变，如白血病、药物中毒和肺水肿等。因此，虽然对于中性粒细胞患者来说，出现新发肺部浸润病灶往往提示肺部感染，但是仍然不能除外其他潜在疾病的可能性。

　　2.微生物学评估

　　当合格的下呼吸道标本中发现病原体时，即可以明确诊断中性粒细胞减少性肺炎。目前对于中性粒细胞减少的癌症患者，支气管肺泡灌洗液（BAL）是最理想的下呼吸道诊断标本。大多数癌症患者都可以耐受支气管肺泡灌洗术以获得标本，应尽早行支气管肺泡灌洗术，最好能在抗菌治疗之前，但也不应为了获得BAL而延误治疗的进行。

　　部分患者也可以通过支气管肺活检（TBBx）来获取标本，目前尚不能证实TBBx标本培养结果优于BAL。而且TBBx操作风险较大，很多中性粒细胞减少患者存在TBBx操作禁忌症（合并血小板减少症）。

　　上呼吸道中存在大量非致病微生物定植，临床医生如何解读BAL培养结果也是一大挑战。尸检研究显示，当存在重度免疫抑制时，很多正常定植菌也会导致肺炎的发生。因此，临床医生应个体化评估患者培养结果。

　　相反，即使培养结果阴性也不能除外感染，特别在接受抗菌治疗之后。现代分子生物学检测技术（如PCR检测和抗原检测）可以增强BAL检测的灵敏度，有助于发现病原菌。

　　3.半乳糖甘露聚糖检测诊断侵袭性曲霉病

　　目前尚不能通过微生物检测方法来对侵袭性曲霉病进行早期诊断。当CT上存在结节浸润伴或不伴空洞、片状或节段性实变、支气管周浸润和树芽征时，往往提示侵袭性曲霉病可能。宿主因素和免疫抑制程度可以影响影像学表现。

　　下图中的CT影像表现，虽然高度提示侵袭性曲霉病，但是也不能除外其他肺炎可能。因此，单纯依赖CT不能得到明确的诊断。

　　因为痰和BAL培养的灵敏度有限，目前越来越多的学者开始关注通过分子和免疫检测来诊断侵袭性曲霉病。目前最好的检测方法是半乳糖甘露聚糖抗原检测（GM试验），已获美国食品和药物管理局（FDA）批准，可用于血清和BAL上。

　　半乳糖甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的一种热稳定多糖。目前可通过检测血清和BAL半乳糖甘露聚糖免疫序列来帮助进行诊断。半乳糖甘露聚糖酶免疫测定法（EIA）结果大于等于0.5时，考虑为阳性。

　　有研究发现，当患者使用哌拉西林-他唑巴坦时，可出现血清GM试验结果假阳性。但是后续研究指出，目前使用的哌拉西林-他唑巴坦制剂不会产生交叉反应。

　　数个针对疑似和高危侵袭性曲霉病患者的研究，评估了GM试验的有效性（针对BAL和血清）。这些研究中使用了EORTC/MSG共识的诊断标准，即将患者分为确诊、拟诊、疑似和非侵袭性曲霉病感染。

　　4.疑似患者的BAL半乳糖甘露聚糖检测

　　一项针对30个研究的meta分析显示，BALGM试验的集合灵敏度为0.87，集合特异度为0.89。集合阳性似然比为8.0，阴性似然比为0.15。Meta分析中考虑了不同研究的异质性，不同研究中GM试验的阈值也各不相同。这种阈值上的差异会对研究结果产生一定的影响。目前对于最佳阈值仍存有争议。

　　一项针对251名接受BALGM试验患者的研究发现，当阈值为0.8时，灵敏度为86.4%，特异性为90.7%，阳性预测值（PPV）为81%，阴性预测值（NPV）为93.6%。当将阈值调整为3.0时，特异性将达到100%；将阈值降低至0.5以下时，灵敏度将大幅提升。

　　到目前为止，很少有研究评估过常规BALGM试验在中性粒细胞减少肺炎患者中的应用。最近一项针对568名血液病肿瘤患者的前瞻性观察性队列研究发现，对于确诊或拟诊侵袭性曲霉病患者，BALGM试验的灵敏度为50%，特异性为73%，PPV16%，NPV为93%。

　　鉴于使用GM试验诊断侵袭性曲霉病的后验概率在7%到16%之间，因此很难通过BALGM试验的结果来判断是否需要抗真菌治疗。但是，当调整了检测阈值或针对特定患者时，BALGM试验还是有诊断价值的。

　　5.无症状患者使用半乳糖甘露聚糖检测筛查

　　一项针对27个研究的meta分析评估了血清GM试验在高危侵袭性曲霉菌病患者中的应用。研究中使用了EORTC/MSG共识，将患者分为：确诊、拟诊、疑似和非侵袭性曲霉病感染。研究发现，血清GM试验对于确诊侵袭性曲霉病的集合灵敏度为0.71，集合特异性为0.89。

　　血清GM试验对于拟诊或疑似患者的集合灵敏度为0.61，集合特异性为0.93。这些结果均提示血清GM试验在诊断高危侵袭性曲霉病患者上是较为准确的。但是亚组分析显示，当针对不同患者人群（确诊和拟诊患者）、不同诊断标准、使用不同GM试验阈值时，血清GM试验诊断的准确性还是有显著差异的。

　　对于血液系统恶性肿瘤和HSCT移植患者，GM试验诊断的准确性最高。当阈值定的较高时，血清GM试验诊断的准确性也会随之提高。

　　到目前为止，很少有研究针对高危曲霉菌病患者评估过需行GM试验筛查的频率（一周一次或两周一次）。目前尚无大规模前瞻性随机研究评估过GM试验在筛查中的应用，也不清楚对于GM试验阴性、临床高度疑似的患者，是否应继续抗真菌治疗。成本效益、其他潜在疾病、侵袭性曲霉病的验前概率、GM试验的阈值都是需要考虑的问题。

　　治疗策略

　　上述所提到的所有诊断试验对于达到有效治疗都是有所帮助的。因为病原微生物种类繁多，因此治疗方案类型众多，包括：抗生素、抗真菌药物和宿主靶向的治疗。

　　1.抗生素治疗

　　应给予疑似细菌感染患者行诊断性抗生素治疗。抗生素治疗的延迟可能导致中性粒细胞减少患者并发症风险和感染相关死亡的增多。考虑存在中性粒细胞减少性肺炎时，一般首先给予经验性和/或预防性抗生素治疗。目前对于何时开始使用抗生素并无定论。

　　但是最近的一个研究提示，当出现中性粒细胞减少伴发热时，在症状开始的104分钟内给予抗生素治疗，患者转归较好。大多数临床医生都认为，当出现疑似感染病例时，应在行支气管镜检查后尽早给予抗生素治疗。也可以等到初步的微生物培养结果后给予经验性用药，但等待时间不应超过2个小时。

　　若支气管镜检查只能在数小时或数天后进行，那么仍应首先给予经验性用药，因为延迟治疗的弊端远大于行支气管镜检查带来的获益。

　　对于存在肺部浸润病灶、发热的中性粒细胞减少患者，起始抗生素治疗应关注于药物的抗菌活性。抗生素的选择应根据细菌培养情况、患者肺炎严重程度、当地抗生素药敏情况和患者的免疫状态来决定。

　　对于早发性HAP（入院7天内起病），经验性抗生素应覆盖肺炎链球菌、MRSA、流感嗜血杆菌和肠杆菌科。对于迟发性HAP、HCAP或VAP，起始方案应覆盖多重耐药的GNB。难治性HAP、HCAP或VAP的二线治疗方案应该根据病原菌的药敏情况和之前已应用的抗生素来决定。

　　对于临床治疗效果较好、中性粒细胞数量快速恢复、病原菌明确的患者，可考虑给予抗生素降阶梯治疗。抗生素治疗效果较差、持续中性粒细胞减少或正在接受免疫抑制治疗的患者，应慎用抗生素降阶梯治疗。

　　2.抗真菌治疗

　　对于中性粒细胞减少性肺炎，早期有效抗真菌治疗可改善患者转归。疑似侵袭性真菌感染的中性粒细胞减少患者抗真菌治疗时需覆盖曲霉菌。对于重症曲霉菌病、隐球菌病、全身性念珠菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和接合菌病，两性霉素B仍是首选治疗方案。

　　但是考虑到两性霉素B的药物毒性以及耐两性霉素B土曲霉的增多，目前不少指南建议首选使用新型唑类抗真菌药物：伏立康唑或两性霉素B脂质体。对于一线治疗效果不佳的患者，可考虑给予卡泊芬静、米卡芬静或泊沙康唑治疗。

　　对于疑似真菌感染的中性粒细胞减少患者，可给予联合抗真菌治疗。目前研究指出，对于中性粒细胞减少患者，伏立康唑联合卡泊芬静或两性霉素B作为一线治疗的疗效要好于单药治疗。但是对于选择何种联合抗真菌疗法目前尚未达成共识。

　　3.抗病毒治疗

　　对于CMV和人类疱疹病毒（HHV）-6导致的下呼吸道感染，首选更昔洛韦或膦甲酸钠治疗。目前对于抗真菌药物联合静脉使用免疫球蛋白治疗尚无定论。对于病毒感染患者，即使给予积极治疗，死亡率仍然非常高。有研究指出，RSV肺炎的死亡率接近80%。

　　在上呼吸道感染阶段给予雾化吸入利巴韦林，同时静脉使用免疫球蛋白可延缓疾病的进展。有研究指出，静脉使用利巴韦林能有效治疗重症人偏肺病毒感染。神经氨酸酶抑制剂，如：奥斯他韦，目前常规应用于流感病毒感染的中性粒细胞减少患者中，不论病毒是否累及肺部。

　　4.宿主靶向治疗

　　尽管使用了广谱抗生素治疗，但是中性粒细胞减少患者死亡率仍然居高不下。部分情况下，抗生素治疗疗效差与患者本身持续存在的免疫缺陷有关。因此不少研究人员正考虑通过改善免疫缺陷来清除病原微生物。有研究指出，可以通过纠正中性粒细胞减少症来改善免疫缺陷。

　　集落刺激因子可以改善中性粒细胞减少症；但是集落刺激因子一般不建议使用在明确感染的患者中，虽然对于侵袭性真菌感染治疗，免疫重建是重中之重。最近，有学者评估了供体白细胞输注和重组TH1细胞因子的应用。虽然有效，但是目前尚在研究中。也有学者认为给予重症粒细胞减少患者白细胞输注是否有效仍存有争议。

　　一种新的预防和治疗中性粒细胞减少肺炎的方法是通过肺上皮细胞来诱导固有抗菌反应。最近研究指出，除了屏障作用以外，肺上皮细胞可以通过产生抗菌肽和活性物质、介导直接抗菌反应来调节局部免疫反应。

　　随着对于信号识别和信号传导分子机制的不断了解，研究学者从动物实验发现，中性粒细胞减少合并感染致命病原微生物时，可通过吸入治疗来介导保护性固有免疫反应的发生。一种新型吸入药物PUL-042正在临床试验中。

　　之前的动物预实验已发现，使用PUL-042，可有效治疗革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌和病毒感染。这种治疗方案为中性粒细胞减少癌症患者在传统抗细菌和抗真菌治疗选择外，提供了一种新的、有效的宿主靶向治疗选择。

　　结论

　　中性粒细胞减少性肺炎的治疗对于临床医生仍是一大挑战，往往会危及患者生命。需要整合传统微生物学技术以及靶向分子技术来进行临床诊断。BAL和血GM试验目前得到了广泛的应用。但是GM试验只对部分侵袭性曲霉菌病患者的诊断准确率较高。

　　治疗上需强调早期发现以及早期使用广谱抗细菌和抗真菌治疗。新的宿主靶向治疗可以重建免疫系统，同时刺激上皮固有免疫的发生；目前仍处于临床研究阶段。在将来，这可能会成为中性粒细胞减少肺炎患者一个新的治疗选择。

　　关键点

　　肺炎好发于癌症患者，是导致癌症患者死亡的主要原因。对于高危中性粒细胞减少癌症患者，应首选覆盖革兰阴性菌和MRSA的广谱抗生素治疗。若存在持续发热或相关危险因素，则应联用抗真菌治疗。

　　血清和BALGM试验目前已在临床广泛应用。对于部分中性粒细胞减少伴发热的疑似肺炎患者，有一定的诊断价值。宿主靶向治疗可以增强肺上皮固有免疫，重建免疫系统，目前仍处于临床研究阶段。