人类对抗癌症的 250 年历程

　　癌症，作为一种疾病，被人类认识已有上千年的历史。过去250年，我们见证了对抗癌症的一系列里程碑式的进步。在此，我们列举出癌症研究领域一些关键的里程碑式事件。

　　1775年：烟囱烟尘和鳞状细胞癌

　　PercivallPott将烟囱烟尘的暴露与烟囱清扫工的阴囊鳞状细胞癌联系在一起。他是第一个报告环境暴露与癌症发病有清晰关系的人。

　　1863年：炎症与癌症

　　RudolphVirchow辨认出癌组织里面的白细胞，第一次将炎症与癌症联系在一起。他创造了「白血病」这一名词，用以描述患此病的患者体内白细胞过量的现象。

　　1882年：第一例治疗乳腺癌的根治性手术

　　威廉·霍尔斯德特（WilliamHalsted）进行了第一例治疗乳腺癌的根治性手术。直到20世纪下半叶，该手术方式仍旧是乳腺癌治疗的标准术式。

　　1895年：第一张X光片

　　威廉·伦琴（WilhelmRoentgen）发现X射线。第一张X光片拍的就是他夫人的手。

　　1898年：镭和钋

　　玛丽·居里（MarieCurie）和皮埃尔·居里（PierreCurie）发现了放射性物质——镭和钋。数年不久，镭就被用在癌症治疗领域了。

　　1902年：癌瘤与单细胞染色体损伤

　　西奥多·勃法瑞（TheodorBoveri）提出癌瘤来自于发生染色体损伤的单个细胞，认为是染色体的改变导致细胞分裂的失控。

　　1903年：放疗在癌症治疗领域的第一次应用

　　戈德堡（S.W.Goldberg）和叶菲姆·伦敦（EfimLondon）利用镭治疗两位罹患皮肤基底细胞癌的患者。这两位患者的癌症均得到治愈。

　　1909年：免疫监视

　　保罗·埃利希（PaulEhrlich）提出免疫系统能抑制肿瘤的形成，该理论当时被称为「免疫监视」假说。现如今该假说已经成为被证实的理论，仍然在指导目前的癌症研究，以利用免疫系统的力量对抗癌症。

　　1911年：家鸡的癌症

　　佩顿·劳斯（PeytonRous）发现一种能导致家鸡患癌的病毒（劳氏肉瘤病毒），证实某些癌症是由感染因素引起的。

　　1915年：兔子的癌症

　　山极胜三郎（KatsusaburoYamagiwa）和市川浩一（KoichiIchakawa）发现，当煤炭作用于兔子皮肤时，可以诱发兔子患癌，他们第一次提供了化学物质能导致癌症的实验性证据。

　　1928年：巴氏涂片

　　乔治·巴帕尼可拉（GeorgePapanicolaou）发现能通过显微镜检查阴道里面的细胞，来筛查宫颈癌。这项突破性进展导致巴氏涂片检查的出现。该检查能发现异常的宫颈细胞，并且能在它们癌变前就予以根除。

　　1932年：乳腺癌改良根治术

　　大卫·H·佩蒂（DavidH.Patey）发展出乳腺癌改良根治术。该手术方式对患者身体的破坏性比原来的根治性手术更小，并最终取代其成为治疗乳腺癌的标准术式。

　　1937年：美国国家癌症研究所（NCI）

　　美国总统富兰克林·罗斯福（FranklinD.Roosevelt）签署法律，成立美国国家癌症研究所。

　　1937年：保乳手术以及之后的放疗

　　乔治·凯恩斯（GeorgeKeynes）描述了一种新的乳腺癌治疗方案：在完整切除肿瘤的前提下行保留乳房的手术，以及之后的放疗。在手术移除肿瘤后，用一根含有镭的长针扎入患侧乳房以及同侧毗连的腋窝淋巴结区。

　　1941年：激素疗法

　　查尔斯·哈金斯（CharlesHuggins）发现移除睾丸以降低睾酮的产生、或者调节雌激素水平，可以导致前列腺肿瘤消退。这种激素的人工调节，就是众所周知的激素疗法。它直到现在仍然是前列腺癌的主要治疗措施之一。

　　1947年：抗代谢药物

　　西德尼·法伯（SidneyFarber）展示了抗代谢药物氨基蝶呤（一种叶酸衍生物）疗法，能促成儿童急性白血病的暂时缓解。抗代谢药物的结构与癌细胞内重要的生理过程（如DNA的合成）中需要的化学物质结构类似，能通过阻断这些过程来诱导癌细胞死亡。

　　1949年：氮芥

　　食品药品监管局（FDA）同意氮芥用来治疗癌症。氮芥属于一类叫做「烷化剂」的药物。烷化剂能够通过化学性地改变DNA来杀灭癌细胞。

　　1950年：吸烟与肺癌

　　恩斯特·温德（ErnstWynder）、埃瓦茨·格雷厄姆（EvartsGraham）和理查德·多尔（RichardDoll）论证吸烟是诱发肺癌的主要因素之一。

　　1953年：人类实体性肿瘤的第一次完全治愈

　　罗伊·赫兹（RoyHertz）和李敏求（MinChiuLi）第一次用化疗治愈实体性肿瘤。具体情况是：当时他们利用化疗药物甲氨蝶蛉治疗绒毛细胞癌。绒毛细胞癌是一种主要影响妇女的、罕见的生殖组织细胞恶性肿瘤。

　　1958年：联合化疗

　　美国国家癌症研究所的专家埃米尔·弗雷（EmilFrei）、詹姆斯·霍兰（JamesHolland）和他们的团队表明6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤的联合化疗方案，可以能使儿童和成年人的急性白血病部分或完全缓解，并能够延长患者的生存期。

　　1960年：费城染色体

　　彼得·诺维尔（PeterNowell）和大卫·亨格福德（DavidHungerford）描述了慢性粒细胞白血病患者癌细胞内一种常见的染色体。这种染色体被叫做「费城染色体」，存在于95%的慢性粒细胞白血病中。

　　1964年：关注吸烟

　　美国卫生总署提出了一份报告，声明吸烟是美国主要的卫生威胁，需要行动降低吸烟的危害。

　　1964年：EB病毒

　　第一次有病毒（EB病毒）和人类癌症（Burkitt淋巴瘤）联系在一起。EB病毒后来被发现能诱发另外数种癌症，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和一些胃癌。

　　1971年：国家癌症法案

　　12月23日，美国总统理查德·尼克松（RichardM.Nixon）签署国家癌症法案。该法案授权NCI的负责人协调美国国家癌症计划的所有活动，建立国家癌症研究中心，和建立国家癌症控制规划。

　　1976年：原癌基因

　　多米尼克·斯特赫林（DominiqueStehelin）、哈罗德·瓦穆斯（HaroldVarmus）、米高·毕晓普（J.MichaelBishop）和彼得·沃格特（PeterVogt）一同发现了正常家鸡细胞里的一段与禽肉瘤病毒癌基因相关的基因，该基因可以导致家鸡患癌。这最终导致了人类原癌基因的发现。

　　1978年：他莫西芬

　　FDA批准他莫西芬（一种抗雌激素类药物，原来被用作避孕）治疗乳腺癌。它莫西芬是被批准用来抗癌的第一代选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。

　　1979年：TP53基因

　　TP53基因（也叫p53），是人类癌症中最常见的突变基因，于1979年被发现。它是一种肿瘤抑制基因，它所编码的蛋白质（p53蛋白质）能够控制细胞增殖，并且抑制肿瘤生长。

　　1984年：人类乳头瘤病毒（HPV）16和18

　　科学家从大多数的宫颈癌中，检测到HPV型16与18的基因，从而建立起HPV亚型感染与宫颈癌发病的明确关系。

　　1985年：保乳手术

　　一项NCI支持的临床试验结果显示早期乳腺癌患者行保乳手术（乳腺肿块切除）+术后全乳放疗，和单纯做全乳切除的乳腺癌患者相比较，有相似的总生存率、无瘤生存率。

　　1986年：克隆HER2原癌基因

　　人类原癌基因HER2（又可叫做Neu基因和Erbb2基因）被克隆。该基因编码的蛋白质产物过度表达，发生在20%-25%的乳腺癌患者（HER2阳性乳腺癌），跟疾病较强的侵袭性与较差的预后相关。

　　1993年：愈创木脂粪便潜血试验（FOBT）

　　一项NCI支持的临床试验结果显示肛门指诊配合粪便隐血试验（FOBT），能够有效降低33%的结肠癌死亡率。（愈创木脂是一种检验试剂——编者注）

　　1994年：克隆BRCA1肿瘤抑制基因

　　肿瘤抑制基因BRCA1被克隆。该基因特殊的遗传性突变能够增加女性乳腺癌、卵巢癌的风险，同时也增加男女性中其他几种共同癌症的风险。

　　1995年：克隆BRCA2肿瘤抑制基因

　　肿瘤抑制基因BRCA2被克隆。跟BRCA1类似，该基因特殊的遗传性BRCA2变异能显著增加女性乳腺癌、卵巢癌的风险，同时也增加男女性中其他几种共同癌症的风险。

　　1996年：阿那曲唑

　　FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经期妇女的雌激素受体阳性晚期乳腺癌。阿那曲唑是第一个被批准用于治疗癌症的芳香酶抑制剂。这种药能够阻断体内雌激素的产生。

　　1997年：利妥昔单抗

　　FDA批准利妥昔单抗（一种单克隆抗体）用于治疗耐药、低级别或者滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。利妥昔单抗不久后又被批准用于一些类型非霍奇金淋巴瘤的初始治疗，这些非霍奇金淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。

　　1998年：NCI资助乳腺癌预防试验

　　NCI资助的乳腺癌预防试验结果显示，抗雌激素类药物它莫西芬能将某些高风险女性的乳腺癌发病率减少达50%。食品药品监管局批准它莫西芬用于降低高风险女性的乳腺癌发病风险。

　　1998年：曲妥珠单抗

　　FDA批准曲妥珠单抗（另一种单克隆抗体）用于治疗女性HER2阳性的转移性乳腺癌。该单克隆抗体以过度表达HER2蛋白的癌细胞为靶点。曲妥珠单抗不久后被批准用于女性HER2阳性的早期乳腺癌的辅助性（术后）治疗。

　　2001年：甲磺酸伊马替尼

　　一项临床试验结果显示，甲磺酸伊马替尼对慢性粒细胞白血病治疗有效。甲磺酸伊马替尼以「费城染色体」编码的独特蛋白质为靶点。后来，它又被认为对治疗胃肠道间质瘤（GIST）有效。

　　2003年：NCI资助的前列腺癌预防试验（PCPT）

　　NCI资助的前列腺癌预防试验（PCPT）结果显示，药物非那雄胺能够降低25%的前列腺癌发病风险。该药通过减少体内雄性激素的产生来起作用。

　　2006年：NCI他莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）

　　NCI他莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）结果显示，如果具有乳腺癌高风险的绝经期女性服用抗雌激素药物雷洛昔芬，就能够降低她们发病风险；雷洛昔芬严重副反应的风险却要低于它莫西芬。

　　2006年：宫颈癌疫苗Gardasil

　　FDA批准HPV疫苗Gardasil用于预防宫颈癌。该疫苗针对两种亚型的HPV，而这两种病毒能够导致70%的宫颈癌。NCI科学家发展出制造Gardasil的基础性技术。

　　2009年：宫颈癌疫苗Cervarix

　　FDA批准Cervarix用于预防宫颈癌。这是第二个宫颈癌疫苗，可保护女性免受两种亚型HPV的危害。这两种亚型引发了70%左右的宫颈癌。NCI科学家发展出制造Cervarix的基础性技术。

　　2010年：第一个治疗性人类癌症疫苗sipuleucel-T

　　FDA批准sipuleucel-T用于激素疗法治疗失败的转移性前列腺癌。该疫苗能够利用患者自身的免疫系统细胞（树突细胞）对抗癌细胞。该疫苗是第一个、也是目前为止唯一一个治疗性癌症疫苗。

　　2010年：NCI资助肺癌筛查试验（NLST）

　　NCI资助的肺癌筛查试验（NLST）初步结果显示低剂量螺旋CT能够降低20%的肺癌死亡率。该筛查主要针对一大群未戒烟或者已戒烟的重度吸烟者。

　　2011年：Ipilimumab

　　FDA批准Ipilimumab（一种单克隆抗体）用作无法手术或者转移性黑色素瘤的治疗。Ipilimumab能够通过移除控制免疫应答强度的「刹车」，来激活免疫系统去攻击癌细胞。

　　2012年：NCI资助的PLCO癌症筛查试验

　　NCI资助的PLCO癌症筛查试验结果证明，利用软式乙状结肠镜筛查55岁以上人群的结肠癌，能够降低结肠癌的发病率与死亡率。在PLCO试验中，受筛查的人群与对照组相比，降低了21%的结肠癌发病风险与26%的结肠癌死亡率。

　　2013年：Ado-TrastuzumabEmtansine（T-DM1）

　　FDA批准Ado-TrastuzumabEmtansine（T-DM1）用于治疗既往用曲妥珠单抗和/或紫杉类药物治疗过的、HER2阳性的乳腺癌患者。T-DM1是免疫毒性药物（抗体-药物偶联物），具体来说，就是将单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性物质mertansine相连。而mertansine能够通过阻断微管形成来抑制细胞增殖。

　　2014年：癌症DNA分析

　　来自癌症基因组图谱（TCGA）计划的研究者，与NCI、国家人类基因组研究机构合作，分析超过30种人类癌症的DNA与其他的分子变化。他们基于区分肿瘤的不同特性，发现胃癌实际上是4类疾病，而不是1类。TCGA这项发现和其他相关的计划可能引发产生癌症的新分类体系。该分类体系是通过肿瘤不同的分子异常，结合原发部位器官或组织来分类。

　　2014年9月：Pembrolizumab

　　FDA批准Pembrolizumab用作治疗晚期黑色素瘤。这种单克隆抗体能够阻断存在于免疫细胞上、一种叫做PD-1的蛋白质作用，从而增强免疫系统对抗癌症的能力。

　　征途还远未结束，人类征服癌症的曙光已经出现……